Actos voor diabetes type 2
Merknaam: Actos
Generieke naam: Pioglitazon Hydrochloride
Inhoud:
Beschrijving
farmacologie
Aanwijzingen en gebruik
Contra
waarschuwingen
Voorzorgsmaatregelen
Bijwerkingen
Overdose
Dosering en administratie
Hoe geleverd
Actos, pioglitazon hcl, patiëntinformatie (In gewoon Engels)
WAARSCHUWING: CONGESTIEF HARTFALEN
- Thiazolidinedionen, waaronder Actos, veroorzaken of verergeren congestief hartfalen bij sommige patiënten (zie WAARSCHUWINGEN). Na het starten van Actos en na dosisverhoging, moeten patiënten zorgvuldig worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hartfalen (inclusief overmatige, snelle gewichtstoename, dyspneu en / of oedeem). Als deze tekenen en symptomen zich ontwikkelen, moet het hartfalen worden beheerd volgens de huidige zorgnormen. Bovendien moet de stopzetting of dosisverlaging van Actos worden overwogen.
- Actos wordt niet aanbevolen bij patiënten met symptomatisch hartfalen. Het starten van Actos bij patiënten met vastgesteld NYHA Klasse III of IV hartfalen is gecontra-indiceerd (zie CONTRA en WAARSCHUWINGEN).
Beschrijving
Actos (pioglitazon hydrochloride) is een oraal antidiabetisch middel dat voornamelijk werkt door de insulineresistentie te verminderen. Actos wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 (ook bekend als niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus [NIDDM] of diabetes bij volwassenen). Farmacologische studies geven aan dat Actos de gevoeligheid voor insuline in spier- en vetweefsel verbetert en levergluconeogenese remt. Actos verbetert de glykemische controle en verlaagt de circulerende insulinespiegels.
Pioglitazon [(±) -5 - [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] fenyl] methyl] -2,4-] thiazolidinedionmonohydrochloride behoort tot een andere chemische klasse en heeft een andere farmacologische werking dan de sulfonylureas, metformine of de Î ± -glucosidase remmers. Het molecuul bevat één asymmetrische koolstof en de verbinding wordt gesynthetiseerd en gebruikt als het racemische mengsel. De twee enantiomeren van pioglitazon interconverteren in vivo. Er werden geen verschillen gevonden in de farmacologische activiteit tussen de twee enantiomeren. De structuurformule is zoals weergegeven:
Pioglitazonhydrochloride is een reukloos wit kristallijn poeder met een moleculaire formule van C19H20N2O3S-HCl en een molecuulgewicht van 392,90 dalton. Het is oplosbaar in N, N-dimethylformamide, enigszins oplosbaar in watervrije ethanol, zeer slecht oplosbaar in aceton en acetonitril, vrijwel onoplosbaar in water en onoplosbaar in ether.
Actos is verkrijgbaar als tablet voor orale toediening met 15 mg, 30 mg of 45 mg pioglitazon (als basis) geformuleerd met de volgende hulpstoffen: lActosemonohydraat NF, hydroxypropylcellulose NF, carboxymethylcellulose calcium NF en magnesiumstearaat NF.
top
Klinische Farmacologie
Werkingsmechanisme
Actos is een thiazolidinedion antidiabetisch middel dat afhankelijk is van de aanwezigheid van insuline voor zijn werkingsmechanisme. Actos vermindert de insulineresistentie in de periferie en in de lever, wat resulteert in een verhoogde insuline-afhankelijke glucoseverwijdering en verminderde leverglucose-output. In tegenstelling tot sulfonylurea is pioglitazon geen insulinesecretagoog. Pioglitazon is een krachtige agonist voor peroxisome proliferator-geactiveerde receptor-gamma (PPARγ). PPAR-receptoren worden aangetroffen in weefsels die belangrijk zijn voor de werking van insuline zoals vetweefsel, skeletspieren en lever. Activering van PPARγ nucleaire receptoren moduleert de transcriptie van een aantal op insuline reagerende genen die betrokken zijn bij de controle van glucose- en lipidenmetabolisme.
In diermodellen van diabetes vermindert pioglitazon de hyperglykemie, hyperinsulinemie en hypertriglyceridemie die kenmerkend zijn voor insulineresistente toestanden zoals diabetes type 2. De metabolische veranderingen geproduceerd door pioglitazon resulteren in een verhoogde responsiviteit van insuline-afhankelijke weefsels en worden waargenomen in tal van diermodellen van insulineresistentie.
Aangezien pioglitazon de effecten van circulerende insuline versterkt (door de insulineresistentie te verminderen), verlaagt het de bloedglucose niet in diermodellen die endogene insuline missen.
Farmacokinetiek en medicijnmetabolisme
De serumconcentraties van totaal pioglitazon (pioglitazon plus actieve metabolieten) blijven 24 uur na een eenmaal daagse dosering verhoogd. Steady-state serumconcentraties van zowel pioglitazon als totaal pioglitazon worden binnen 7 dagen bereikt. In steady-state bereiken twee van de farmacologisch actieve metabolieten van pioglitazon, Metabolites III (M-III) en IV (M-IV) serumconcentraties gelijk aan of groter dan pioglitazon. Bij zowel gezonde vrijwilligers als bij patiënten met diabetes type 2 omvat pioglitazon ongeveer 30% tot 50% van de piek totaal serumconcentraties pioglitazon en 20% tot 25% van het totale oppervlak onder de serumconcentratie-tijd curve (AUC).
Maximale serumconcentratie (Cmax), AUC en dalconcentraties in serum (Cmin) voor zowel pioglitazon als totaal pioglitazon evenredig toenemen bij doses van 15 mg en 30 mg per dag. Er is een iets minder dan proportionele toename voor pioglitazon en totaal pioglitazon bij een dosis van 60 mg per dag.
Absorptie: Na orale toediening, in nuchtere toestand, is pioglitazon eerst binnen 30 minuten in serum meetbaar, waarbij piekconcentraties binnen 2 uur worden waargenomen. Voedsel vertraagt de tijd tot piekserumconcentratie enigszins tot 3 tot 4 uur, maar verandert de mate van absorptie niet.
Distributie: Het gemiddelde schijnbare distributievolume (Vd / F) van pioglitazon na toediening van een enkele dosis is 0,63 ± 0,41 (gemiddeld ± SD) L / kg lichaamsgewicht.
Pioglitazon is in hoge mate eiwitgebonden (> 99%) in menselijk serum, voornamelijk aan serumalbumine. Pioglitazon bindt ook aan andere serumeiwitten, maar met een lagere affiniteit. Metabolieten M-III en M-IV zijn ook uitgebreid gebonden (> 98%) aan serumalbumine.
Metabolisme: Pioglitazon wordt uitgebreid gemetaboliseerd door hydroxylatie en oxidatie; de metabolieten zetten ook gedeeltelijk om in glucuronide- of sulfaatconjugaten. Metabolieten M-II en M-IV (hydroxyderivaten van pioglitazon) en M-III (ketoderivaat van pioglitazon) zijn farmacologisch actief in diermodellen van type 2 diabetes. Naast pioglitazon zijn M-III en M-IV de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde soorten die na meervoudige dosering in menselijk serum worden aangetroffen. In steady-state, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met diabetes type 2, pioglitazon omvat ongeveer 30% tot 50% van de totale piekserumconcentraties en 20% tot 25% van de totale AUC.
In vitro gegevens tonen aan dat meerdere CYP-isovormen betrokken zijn bij het metabolisme van pioglitazon. De betrokken cytochroom P450-isovormen zijn CYP2C8 en, in mindere mate, CYP3A4 met aanvullende bijdragen van verschillende andere isovormen, waaronder de voornamelijk extrahepatische CYP1A1. In vivo studies van pioglitazon in combinatie met P450-remmers en substraten zijn uitgevoerd (zie Geneesmiddelinteracties). Urinaire 6Ÿ-hydroxycortisol / cortisol-ratio's gemeten bij patiënten behandeld met Actos toonden aan dat pioglitazon geen sterke CYP3A4-enzyminductor is.
Uitscheiding en eliminatie: na orale toediening wordt ongeveer 15% tot 30% van de dosis pioglitazon teruggevonden in de urine. Renale eliminatie van pioglitazon is te verwaarlozen en het geneesmiddel wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten en hun conjugaten. Er wordt aangenomen dat het grootste deel van de orale dosis onveranderd of als metabolieten in de gal wordt uitgescheiden en via de ontlasting wordt geëlimineerd.
De gemiddelde serumhalfwaardetijd van pioglitazon en totale pioglitazon varieert van respectievelijk 3 tot 7 uur en 16 tot 24 uur. Pioglitazon heeft een schijnbare klaring, CL / F, berekend op 5 tot 7 L / uur.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie: de serum eliminatiehalfwaardetijd van pioglitazon, M-III en M-IV blijft ongewijzigd bij patiënten met matige (creatinineklaring 30 tot 60 ml / min) tot ernstige (creatinineklaring <30 ml / min) nierfunctiestoornis in vergelijking met normaal onderwerpen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met nierdisfunctie (zie DOSERING EN ADMINISTRATIE).
Leverinsufficiëntie: in vergelijking met normale controles hebben proefpersonen met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh graad B / C) een ongeveer 45% reductie in pioglitazon en totale pioglitazon gemiddelde piekconcentraties maar geen verandering in de gemiddelde AUC waarden.
Actos-therapie dient niet te worden gestart als de patiënt klinisch bewijs vertoont van actieve leverziekte of serumtransaminasewaarden (ALT) hoger zijn dan 2,5 maal de bovengrens van normaal (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Levereffecten).
Ouderen: bij gezonde ouderen zijn piekserumconcentraties van pioglitazon en totaal pioglitazon niet aanzienlijk verschillend, maar AUC-waarden zijn iets hoger en de terminale halfwaardetijdwaarden iets langer dan voor jongere onderwerpen. Deze veranderingen waren niet van een omvang die als klinisch relevant zou worden beschouwd.
Kindergeneeskunde: farmacokinetische gegevens bij pediatrische patiënten zijn niet beschikbaar.
Geslacht: het gemiddelde Cmax en AUC-waarden waren 20% tot 60% verhoogd bij vrouwen. Als monotherapie en in combinatie met sulfonylureum, metformine of insuline verbeterde Actos de glykemische controle bij zowel mannen als vrouwen. In gecontroleerde klinische onderzoeken, hemoglobine A1c (HbA1c) dalingen vanaf baseline waren over het algemeen groter voor vrouwen dan voor mannen (gemiddeld gemiddeld verschil in HbA)1c 0.5%). Aangezien de therapie voor elke patiënt moet worden geïndividualiseerd om glycemische controle te bereiken, wordt een dosisaanpassing op basis van geslacht alleen niet aanbevolen.
Etniciteit: farmacokinetische gegevens over verschillende etnische groepen zijn niet beschikbaar.
Geneesmiddel-geneesmiddel interacties
De volgende geneesmiddelen werden onderzocht bij gezonde vrijwilligers met een gelijktijdige toediening van Actos 45 mg eenmaal daags. Hieronder staan de resultaten:
Orale anticonceptiva: gelijktijdige toediening van Actos (45 mg eenmaal daags) en een oraal anticonceptivum (1 mg norethindrone plus 0,035 mg ethinylestradiol eenmaal daags gedurende 21 dagen, resulteerde in een afname van 11% en 11-14% in de AUC van ethinylestradiol (0-24 uur) en Cmax respectievelijk. Er waren geen significante veranderingen in de AUC van norethindron (0-24 uur) en Cmax. Gezien de hoge variabiliteit van de farmacokinetiek van ethinyloestradiol is de klinische betekenis van deze bevinding onbekend.
Fexofenadine HCl: gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met 60 mg fexofenadine tweemaal daags oraal toegediend resulteerde niet in een significant effect op de farmacokinetiek van pioglitazon. Actos had geen significant effect op de farmacokinetiek van fexofenadine.
Glipizide: gelijktijdige toediening van Actos en 5 mg glipizide eenmaal daags oraal toegediend gedurende 7 dagen veranderde de steady-state farmacokinetiek van glipizide niet.
Digoxine: gelijktijdige toediening van Actos met 0,25 mg digoxine eenmaal daags gedurende 7 dagen veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet.
Warfarine: gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met warfarine veranderde de steady-state farmacokinetiek van warfarine niet. Actos heeft geen klinisch significant effect op de protrombinetijd bij toediening aan patiënten die chronische warfarinetherapie krijgen.
Metformine: Gelijktijdige toediening van een enkele dosis metformine (1000 mg) en Actos na 7 dagen Actos veranderde de farmacokinetiek van de enkele dosis metformine niet.
Midazolam: toediening van Actos gedurende 15 dagen gevolgd door een enkele dosis van midazolam siroop van 7,5 mg resulteerde in een vermindering van 26% in midazolam Cmax en AUC.
Ranitidine HCl: gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met ranitidine tweemaal daags oraal toegediend gedurende 4 of 7 dagen resulteerde niet in een significant effect op de farmacokinetiek van pioglitazon. Actos vertoonde geen significant effect op de farmacokinetiek van ranitidine.
Nifedipine ER: gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met 30 mg nifedipine ER eenmaal daags oraal toegediend gedurende 4 dagen tot mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers resulteerden in minst vierkante gemiddelde (90% BI) waarden voor ongewijzigde nifedipine van 0,83 (0,73 - 0,95) voor Cmax en 0,88 (0,80 - 0,96) voor AUC. Gezien de hoge variabiliteit van de farmacokinetiek van nifedipine, is de klinische betekenis van deze bevinding onbekend.
Ketoconazol: gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met 200 mg ketoconazol tweemaal toegediend dagelijks resulteerde in het minst kwadraat gemiddelde (90% BI) waarden voor onveranderd pioglitazon van 1,14 (1,06 - 1,23) voor Cmax, 1,34 (1,26 - 1,41) voor AUC en 1,87 (1,71 - 2,04) voor Cmin.
Atorvastatine Calcium: Gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met atorvastatine calcium (LIPITOR®) 80 mg eenmaal daags resulteerde in minst vierkante gemiddelde (90% BI) waarden voor ongewijzigde pioglitazon van 0,69 (0,57 - 0,85) voor Cmax, 0,76 (0,65 - 0,88) voor AUC en 0,96 (0,87 - 1,05) voor Cmin. Voor ongewijzigde atorvastatine waren de minst vierkante gemiddelde (90% BI) waarden 0,77 (0,66 - 0,90) voor Cmax, 0,86 (0,78 - 0,94) voor AUC en 0,92 (0,82 - 1,02) voor Cmin.
Theophylline: gelijktijdige toediening van Actos gedurende 7 dagen met tweemaal daags 400 mg theophylline resulteerde in geen verandering in de farmacokinetiek van beide geneesmiddelen.
Cytochrome P450: Zie VOORZORGSMAATREGELEN
Gemfibrozil: Gelijktijdige toediening van gemfibrozil (oraal 600 mg tweemaal daags), een remmer van CYP2C8, met pioglitazon (oraal 30 mg) bij 10 voorbehandelde gezonde vrijwilligers gedurende 2 dagen voorafgaand met gemfibrozil (oraal 600 mg tweemaal daags) resulteerde in blootstelling aan pioglitazon (AUC0-24) van 226% van de blootstelling aan pioglitazon bij afwezigheid van gemfibrozil (zien VOORZORGSMAATREGELEN).
Rifampin: gelijktijdige toediening van rifampin (eenmaal daags 600 mg 600 mg), een inductor van CYP2C8 met pioglitazon (30 mg oraal) in 10 gezonde vrijwilligers voorbehandeld gedurende 5 dagen voorafgaand aan rifampin (oraal 600 mg eenmaal daags) resulteerde in een afname van de AUC van pioglitazon met 54% (zie VOORZORGSMAATREGELEN).
Farmacodynamiek en klinische effecten
Klinische studies tonen aan dat Actos de insulinegevoeligheid verbetert bij insulineresistente patiënten. Actos verbetert de cellulaire respons op insuline, verhoogt de insulineafhankelijke glucoseverwijdering, verbetert de levergevoeligheid voor insuline en verbetert de disfunctionele glucosehomeostase. Bij patiënten met type 2 diabetes resulteert de verminderde insulineresistentie door Actos in lagere plasmaglucoseconcentraties, lagere plasma-insulinespiegels en lagere HbA1c waarden. Op basis van de resultaten van een open-label extensieonderzoek lijken de glucoseverlagende effecten van Actos ten minste een jaar aan te houden. In gecontroleerde klinische onderzoeken had Actos in combinatie met sulfonylureum, metformine of insuline een additief effect op de glykemische controle.
Patiënten met lipidenafwijkingen werden opgenomen in klinische onderzoeken met Actos. Over het algemeen hadden patiënten die met Actos werden behandeld gemiddelde dalingen van triglyceriden, gemiddelde verhogingen van HDL-cholesterol en geen consistente gemiddelde veranderingen in LDL en totaal cholesterol.
In een 26 weken durend placebogecontroleerd dosisbereikonderzoek namen de gemiddelde triglycerideniveaus in de Actos-dosisgroepen van 15 mg, 30 mg en 45 mg af in vergelijking met een gemiddelde toename in de placebogroep. De gemiddelde HDL-waarden namen sterker toe bij patiënten die met Actos werden behandeld dan bij de met placebo behandelde patiënten. Er waren geen consistente verschillen voor LDL en totaal cholesterol bij patiënten die met Actos werden behandeld in vergelijking met placebo (tabel 1).
Tabel 1 Lipiden in een 26 weken durende placebo-gecontroleerde monotherapie-dosis-variërende studie
| Placebo | Actos 15 mg Een keer Dagelijks |
Actos 30 mg Een keer Dagelijks |
Actos 45 mg Een keer Dagelijks |
|
| Triglyceriden (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Baseline (gemiddelde) | 262.8 | 283.8 | 261.1 | 259.7 |
| Procentuele verandering ten opzichte van baseline (gemiddelde) | 4.8% | -9.0% | -9.6% | -9.3% |
| HDL-cholesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
| Baseline (gemiddelde) | 41.7 | 40.4 | 40.8 | 40.7 |
| Procentuele verandering ten opzichte van baseline (gemiddelde) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
| LDL-cholesterol (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
| Baseline (gemiddelde) | 138.8 | 131.9 | 135.6 | 126.8 |
| Procentuele verandering ten opzichte van baseline (gemiddelde) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6.0% |
| Totaal cholesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Baseline (gemiddelde) | 224.6 | 220.0 | 222.7 | 213.7 |
| Procentuele verandering ten opzichte van baseline (gemiddelde) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
In de twee andere onderzoeken naar monotherapie (24 weken en 16 weken) en in onderzoeken naar combinatietherapie met sulfonylureum (24 weken en 16 weken) en metformine (24 weken en 16 weken), de resultaten waren over het algemeen consistent met de gegevens bovenstaand. In placebogecontroleerde onderzoeken namen de placebo-gecorrigeerde gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde 5% tot 26% af voor triglyceriden en namen 6% tot 13% toe voor HDL bij patiënten behandeld met Actos. Een vergelijkbaar patroon van resultaten werd gezien in 24 weken durende combinatietherapiestudies van Actos met sulfonylureum of metformine.
In een combinatietherapieonderzoek met insuline (16 weken) was de placebo-gecorrigeerde gemiddelde procentuele verandering van de uitgangswaarde in triglyceridewaarden voor patiënten die met Actos werden behandeld ook verlaagd. Een placebo-gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in LDL-cholesterol van 7% werd waargenomen voor de dosisgroep van 15 mg. Vergelijkbare resultaten als hierboven vermeld voor HDL en totaal cholesterol werden waargenomen. Een vergelijkbaar patroon van resultaten werd gezien in een combinatiestudieonderzoek van 24 weken met Actos met insuline.
Klinische studies
monotherapie
In de VS zijn drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 16 tot 26 weken uitgevoerd om het gebruik van Actos als monotherapie bij patiënten met diabetes type 2 te evalueren. Deze studies onderzochten Actos bij doses tot 45 mg of placebo eenmaal daags bij 865 patiënten.
In een 26 weken durend dosisbereikonderzoek werden 408 patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd om eenmaal daags 7,5 mg, 15 mg, 30 mg of 45 mg Actos of placebo te krijgen. Therapie met een eerder antidiabetisch middel werd 8 weken voorafgaand aan de dubbelblinde periode stopgezet. Behandeling met 15 mg, 30 mg en 45 mg Actos produceerde statistisch significante verbeteringen in HbA1c en nuchtere plasmaglucose (FPG) in vergelijking met placebo (figuur 1, tabel 2).
Figuur 1 toont het tijdsverloop voor veranderingen in FPG en HbA1c voor de gehele onderzoekspopulatie in dit onderzoek van 26 weken.
Tabel 2 toont HbA1c en FPG-waarden voor de gehele onderzoekspopulatie.
Tabel 2 Glycemische parameters in een 26 weken durend placebogecontroleerd dosisbereikonderzoek
| Placebo | Actos 15 mg Een keer Dagelijks |
Actos 30 mg Een keer Dagelijks |
Actos 45 mg Een keer Dagelijks |
|
| TOTALE POPULATIE | ||||
| HbA1c (%) | N = 79 | N = 79 | N = 85 | N = 76 |
| Baseline (gemiddelde) | 10.4 | 10.2 | 10.2 | 10.3 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde+) | 0.7 | -0.3 | -0.3 | -0.9 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde+) | -1.0* | -1.0* | -1.6* | |
| FPG (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Baseline (gemiddelde) | 268 | 267 | 269 | 276 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde+) | 9 | -30 | -32 | -56 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde+) | -39* | -41* | -65* | |
|
+ Gecorrigeerd voor basislijn, samengevoegd centrum en samengevoegd centrum door behandelingsinteractie * p â ‰ ¤ 0,050 versus placebo |
De onderzoekspopulatie omvatte patiënten die niet eerder waren behandeld met antidiabetica (naïef; 31%) en patiënten die antidiabetische medicatie ontvingen op het moment van inschrijving (eerder behandeld; 69%). De gegevens voor de naïeve en eerder behandelde subsets van patiënten worden weergegeven in Tabel 3. Alle patiënten gingen vóór de dubbelblinde behandeling in een wash-out / inloopperiode van 8 weken. Deze inloopperiode ging gepaard met weinig verandering in HbA1c en FPG-waarden van screening tot baseline voor de naïeve patiënten; voor de eerder behandelde groep resulteerde uitwassen van eerdere antidiabetica echter in verslechtering van de glykemische controle en toename van HbA1c en FPG. Hoewel de meeste patiënten in de eerder behandelde groep een daling hadden ten opzichte van de uitgangswaarde in HbA1c en FPG met Actos, in veel gevallen keerden de waarden aan het einde van de studie niet terug naar screeningniveaus. De onderzoeksopzet maakte het niet mogelijk om patiënten te evalueren die direct overstapten op Actos vanuit een ander antidiabetisch middel.
Tabel 3 Glycemische parameters in een 26 weken durend placebogecontroleerd dosisbereikonderzoek
| Placebo | Actos 15 mg Een keer Dagelijks |
Actos 30 mg Een keer Dagelijks |
Actos 45 mg Een keer Dagelijks |
|
| Naïef voor therapie HbA1c (%) |
N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Screening (gemiddelde) | 9.3 | 10.0 | 9.5 | 9.8 |
| Baseline (gemiddelde) | 9.0 | 9.9 | 9.3 | 10.0 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde *) | 0.6 | -0.8 | -0.6 | -1.9 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde *) | -1.4 | -1.3 | -2.6 | |
| FPG (mg / dL) | N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Screening (gemiddelde) | 223 | 245 | 239 | 239 |
| Baseline (gemiddelde) | 229 | 251 | 225 | 235 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde *) | 16 | -37 | -41 | -64 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde *) | -52 | -56 | -80 | |
| Eerder behandeld HbA1c (%) |
N = 54 | N = 53 | N = 59 | N = 55 |
| Screening (gemiddelde) | 9.3 | 9.0 | 9.1 | 9.0 |
| Baseline (gemiddelde) | 10.9 | 10.4 | 10.4 | 10.6 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde *) | 0.8 | -0.1 | -0.0 | -0.6 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde *) | -1.0 | -0.9 | -1.4 | |
| FPG (mg / dL) | N = 54 | N = 53 | N = 58 | N = 56 |
| Screening (gemiddelde) | 222 | 209 | 230 | 215 |
| Baseline (gemiddelde) | 285 | 275 | 286 | 292 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde *) | 4 | -32 | -27 | -55 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde *) | -36 | -31 | -59 | |
| * Aangepast voor basislijn en pooled center |
In een 24 weken durend placebogecontroleerd onderzoek werden 260 patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd naar een van de twee Actos-titratie-behandelingsgroepen of een placebogroep met placebo. Therapie met een eerder antidiabetisch middel werd 6 weken voorafgaand aan de dubbelblinde periode stopgezet. In één Actos-behandelingsgroep ontvingen patiënten een begindosis van 7,5 mg eenmaal daags. Na vier weken werd de dosis verhoogd tot 15 mg eenmaal daags en na nog eens vier weken werd de dosis verhoogd tot 30 mg eenmaal daags voor de rest van het onderzoek (16 weken). In de tweede Actos-behandelingsgroep ontvingen patiënten een aanvangsdosis van 15 mg eenmaal daags en werden op dezelfde manier getitreerd tot 30 mg eenmaal daags en 45 mg eenmaal daags. Behandeling met Actos, zoals beschreven, heeft statistisch significante verbeteringen in HbA opgeleverd1c en FPG op eindpunt vergeleken met placebo (tabel 4).
Tabel 4 Glycemische parameters in een 24 weken durend placebogecontroleerd onderzoek naar gedwongen titratie
| Placebo | Actos 30 mg+ Een keer per dag |
Actos 45 mg+ Een keer per dag |
|
| Totale populatie HbA1c (%) |
N = 83 | N = 85 | N = 85 |
| Baseline (gemiddelde) | 10.8 | 10.3 | 10.8 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde++) | 0.9 | -0.6 | -0.6 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde++) | -1.5* | -1.5* | |
| FPG (mg / dL) | N = 78 | N = 82 | N = 85 |
| Baseline (gemiddelde) | 279 | 268 | 281 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde++) | 18 | -44 | -50 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde++) | -62* | -68* | |
|
+ Laatste dosis in geforceerde titratie ++ Gecorrigeerd voor basislijn, samengevoegd centrum en samengevoegd centrum door behandelingsinteractie * p â ‰ ¤ 0,050 versus placebo |
Voor patiënten die niet eerder waren behandeld met antidiabetica (24%), waren de gemiddelde waarden bij screening 10,1% voor HbA1c en 238 mg / dL voor FPG. Bij baseline, gemiddelde HbA1c was 10,2% en de gemiddelde FPG was 243 mg / dL. Vergeleken met placebo resulteerde behandeling met Actos getitreerd tot een einddosis van 30 mg en 45 mg in verlagingen ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde HbA1c van 2,3% en 2,6% en gemiddelde FPG van respectievelijk 63 mg / dL en 95 mg / dL. Voor patiënten die eerder waren behandeld met antidiabetica (76%), werd dit medicijn bij de screening stopgezet. Gemiddelde waarden bij screening waren 9,4% voor HbA1c en 216 mg / dL voor FPG. Bij baseline, gemiddelde HbA1c was 10,7% en de gemiddelde FPG was 290 mg / dL. Vergeleken met placebo resulteerde behandeling met Actos getitreerd tot een einddosis van 30 mg en 45 mg in verlagingen ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde HbA1c van 1,3% en 1,4% en gemiddelde FPG van respectievelijk 55 mg / dL en 60 mg / dL. Voor veel eerder behandelde patiënten, HbA1c en FPG was aan het einde van de studie niet teruggekeerd naar screeningniveaus.
In een 16 weken durende studie werden 197 patiënten met type 2 diabetes gerandomiseerd naar behandeling met 30 mg Actos of placebo eenmaal daags. Therapie met een eerder antidiabetisch middel werd 6 weken voorafgaand aan de dubbelblinde periode stopgezet. Behandeling met 30 mg Actos produceerde statistisch significante verbeteringen in HbA1c en FPG op eindpunt vergeleken met placebo (tabel 5).
Tabel 5 Glycemische parameters in een 16 weken durend placebogecontroleerd onderzoek
| Placebo | Actos 30 mg Een keer per dag |
|
| Totale populatie HbA1c (%) |
N = 93 | N = 100 |
| Baseline (gemiddelde) | 10.3 | 10.5 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde+) | 0.8 | -0.6 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde+) | -1.4* | |
| FPG (mg / dL) | N = 91 | N = 99 |
| Baseline (gemiddelde) | 270 | 273 |
| Verandering van baseline (aangepast gemiddelde+) | 8 | -50 |
| Verschil met placebo (aangepast gemiddelde+) | -58* | |
|
+ Gecorrigeerd voor basislijn, samengevoegd centrum en samengevoegd centrum door behandelingsinteractie * p â ‰ ¤ 0,050 versus placebo |
Voor patiënten die niet eerder waren behandeld met antidiabetica (40%), waren de gemiddelde waarden bij screening 10,3% voor HbA1c en 240 mg / dL voor FPG. Bij baseline, gemiddelde HbA1c was 10,4% en de gemiddelde FPG was 254 mg / dL. In vergelijking met placebo resulteerde behandeling met Actos 30 mg in verlagingen ten opzichte van de uitgangswaarde in gemiddeld HbA1c van 1,0% en gemiddelde FPG van 62 mg / dL. Voor patiënten die eerder waren behandeld met antidiabetica (60%), werd dit medicijn bij de screening stopgezet. Gemiddelde waarden bij screening waren 9,4% voor HbA1c en 216 mg / dL voor FPG. Bij baseline, gemiddelde HbA1c was 10,6% en de gemiddelde FPG was 287 mg / dl. In vergelijking met placebo resulteerde behandeling met Actos 30 mg in verlagingen ten opzichte van de uitgangswaarde in gemiddeld HbA1c van 1,3% en gemiddelde FPG van 46 mg / dL. Voor veel eerder behandelde patiënten, HbA1c en FPG was aan het einde van de studie niet teruggekeerd naar screeningniveaus.
Combinatietherapie
Drie 16 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken en drie 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, dosis-gecontroleerde klinische studies werden uitgevoerd om de effecten van Actos op de glykemische controle te evalueren bij patiënten met diabetes type 2 die onvoldoende waren gecontroleerd (HbA1c â ‰ ¥ 8%) ondanks de huidige therapie met sulfonylureum, metformine of insuline. Eerdere diabetesbehandeling was mogelijk monotherapie of combinatietherapie.
Actos Plus Sulfonylurea Studies
Twee klinische studies werden uitgevoerd met Actos in combinatie met een sulfonylureum. Beide onderzoeken omvatten patiënten met type 2 diabetes op een sulfonylureum, alleen of in combinatie met een ander antidiabetisch middel. Alle andere antidiabetica werden ingetrokken voordat de studiebehandeling werd gestart. In het eerste onderzoek werden 560 patiënten gerandomiseerd om gedurende 16 weken eenmaal daags 15 mg of 30 mg Actos of placebo te krijgen naast hun huidige sulfonylureum-regime. In vergelijking met placebo in week 16 verminderde de toevoeging van Actos aan de sulfonylureum significant de gemiddelde HbA1c met 0,9% en 1,3% en gemiddelde FPG met 39 mg / dL en 58 mg / dL voor respectievelijk de doses van 15 mg en 30 mg.
In de tweede studie werden 702 patiënten gerandomiseerd om 30 mg of 45 mg Actos eenmaal per dag te ontvangen gedurende 24 weken naast hun huidige sulfonylureum-regime. De gemiddelde verminderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24 in HbA1c waren 1,55% en 1,67% voor de doses van respectievelijk 30 mg en 45 mg. Gemiddelde reducties ten opzichte van de uitgangswaarde in FPG waren 51,5 mg / dL en 56,1 mg / dL.
Het therapeutische effect van Actos in combinatie met sulfonylureum werd waargenomen bij patiënten ongeacht of de patiënten lage, gemiddelde of hoge doses sulfonylureum kregen.
Actos Plus Metformin Studies
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd met Actos in combinatie met metformine. In beide onderzoeken werden patiënten met type 2 diabetes behandeld met metformine, alleen of in combinatie met een ander antidiabetisch middel. Alle andere antidiabetica werden ingetrokken voordat de studiebehandeling werd gestart. In de eerste studie werden 328 patiënten gerandomiseerd om ofwel 16 mg Actos of placebo eenmaal daags gedurende 16 weken te krijgen naast hun huidige metformine-regime. In vergelijking met placebo in week 16 verminderde de toevoeging van Actos aan metformine de gemiddelde HbA aanzienlijk1c met 0,8% en verminderde de gemiddelde FPG met 38 mg / dL.
In de tweede studie werden 827 patiënten gerandomiseerd om ofwel 24 mg of 45 mg Actos eenmaal per dag te ontvangen gedurende 24 weken naast hun huidige metformine-regime. De gemiddelde verminderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24 in HbA1c waren 0,80% en 1,01% voor respectievelijk de doses van 30 mg en 45 mg. Gemiddelde reducties ten opzichte van de uitgangswaarde in FPG waren 38,2 mg / dL en 50,7 mg / dL.
Het therapeutische effect van Actos in combinatie met metformine werd waargenomen bij patiënten ongeacht of de patiënten lagere of hogere doses metformine kregen.
Actos Plus Insuline Studies
Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd met Actos in combinatie met insuline. Beide onderzoeken omvatten patiënten met type 2 diabetes die insuline gebruikten, alleen of in combinatie met een ander antidiabetisch middel. Alle andere antidiabetica werden ingetrokken voordat de studiebehandeling werd gestart. In het eerste onderzoek werden 566 patiënten gerandomiseerd die gemiddeld 60,5 eenheden insuline per dag kregen naast hun insuline 16 mg of 30 mg Actos of placebo eenmaal daags ontvangen gedurende 16 weken regime. In vergelijking met placebo in week 16 verminderde de toevoeging van Actos aan insuline beide HbA aanzienlijk1c met 0,7% en 1,0% en FPG met 35 mg / dL en 49 mg / dL voor respectievelijk de dosis van 15 mg en 30 mg.
In het tweede onderzoek ontvingen 690 patiënten die gemiddeld 60,0 eenheden insuline per dag kregen, 30 mg of 45 mg Actos eenmaal daags gedurende 24 weken naast hun huidige insulineregime. De gemiddelde verminderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24 in HbA1c waren 1,17% en 1,46% voor respectievelijk de doses van 30 mg en 45 mg. Gemiddelde reducties ten opzichte van de uitgangswaarde in FPG waren 31,9 mg / dL en 45,8 mg / dL. Verbeterde glykemische controle ging gepaard met gemiddelde dalingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de insulinedosisvereisten van 6,0% en 9,4% per dag voor respectievelijk de dosis van 30 mg en 45 mg.
Het therapeutische effect van Actos in combinatie met insuline werd waargenomen bij patiënten ongeacht of de patiënten lagere of hogere doses insuline kregen.
top
Aanwijzingen en gebruik
Actos is geïndiceerd als een aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 te verbeteren.
top
Contra
Initiatie van Actos bij patiënten met gevestigde New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen is gecontra-indiceerd (zie DOOSJE WAARSCHUWING).
Actos is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor dit product of een van de componenten ervan.
top
waarschuwingen
Hartfalen en andere cardiale effecten
Actos kan, net als andere thiazolidinedionen, vochtretentie veroorzaken wanneer het alleen of in combinatie met andere antidiabetica, waaronder insuline, wordt gebruikt. Vochtretentie kan hartfalen veroorzaken of verergeren. Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hartfalen. Als deze tekenen en symptomen zich ontwikkelen, moet het hartfalen worden beheerd volgens de huidige zorgnormen. Verder moet overwogen worden om Actos te stoppen of de dosis te verlagen (zie DOOSJE WAARSCHUWING). Patiënten met NYHA klasse III en IV hartstatus werden niet onderzocht tijdens klinische onderzoeken voorafgaand aan goedkeuring en Actos wordt niet aanbevolen bij deze patiënten (zie DOOSJE WAARSCHUWING en CONTRA).
In een 16 weken durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie in de VS waarbij 566 patiënten met type 2 waren betrokken diabetes, Actos in doses van 15 mg en 30 mg in combinatie met insuline werd vergeleken met insulinetherapie alleen. Deze studie omvatte patiënten met langdurige diabetes en een hoge prevalentie van reeds bestaande medische aandoeningen als volgt: arteriële hypertensie (57,2%), perifere neuropathie (22,6%), coronaire hartziekte (19,6%), retinopathie (13,1%), myocardiaal infarct (8,8%), vaatziekte (6,4%), angina pectoris (4,4%), beroerte en / of voorbijgaande ischemische aanval (4,1%) en congestief hartfalen (2,3%).
In deze studie kregen twee van de 191 patiënten die 15 mg Actos plus insuline (1,1%) kregen en twee van de 188 patiënten die 30 mg kregen Actos plus insuline (1,1%) ontwikkelde congestief hartfalen in vergelijking met geen van de 187 patiënten die alleen met insuline werden behandeld. Alle vier van deze patiënten hadden eerdere geschiedenissen van cardiovasculaire aandoeningen waaronder coronaire hartziekte, eerdere CABG-procedures en een hartinfarct. In een 24 weken durend dosisgestuurd onderzoek waarin Actos gelijktijdig werd toegediend met insuline, meldden 0,3% van de patiënten (1/345) met 30 mg en 0,9% (3/345) van de patiënten met 45 mg CHF als een ernstige bijwerking. .
Analyse van gegevens uit deze studies identificeerde geen specifieke factoren die een verhoogd risico op congestief hartfalen voorspellen bij combinatietherapie met insuline.
Bij diabetes type 2 en congestief hartfalen (systolische disfunctie)
Een 24 weken durende post-marketing veiligheidsstudie werd uitgevoerd om Actos (n = 262) te vergelijken met glyburide (n = 256) bij niet-gecontroleerde diabetespatiënten (gemiddelde HbA1c 8,8% bij aanvang) met NYHA Klasse II en III hartfalen en ejectiefractie minder dan 40% (gemiddelde EF 30% bij aanvang). In de loop van het onderzoek werd ziekenhuisopname voor congestief hartfalen gedurende 9,9% gerapporteerd patiënten op Actos vergeleken met 4,7% van de patiënten op glyburide met een behandelingsverschil waargenomen vanaf 6 weken. Deze bijwerking geassocieerd met Actos was meer uitgesproken bij patiënten die insuline gebruikten bij aanvang en bij patiënten ouder dan 64 jaar. Er werd geen verschil in cardiovasculaire mortaliteit tussen de behandelingsgroepen waargenomen.
Actos moet worden gestart met de laagste goedgekeurde dosis als het wordt voorgeschreven voor patiënten met diabetes type 2 en systolisch hartfalen (NYHA Klasse II). Als een verdere dosisverhoging noodzakelijk is, moet de dosis pas geleidelijk worden verhoogd maanden behandeling met zorgvuldige controle op gewichtstoename, oedeem of tekenen en symptomen van CHF exacerbatie.
Prospectief klinisch onderzoek met Pioglitazon bij macrovasculaire voorvallen (PROactief)
Bij PROactive werden 5238 patiënten met diabetes type 2 en een voorgeschiedenis van macrovasculaire aandoeningen behandeld met Actos (n = 2605), geforceerd getitreerd tot 45 mg eenmaal daags of placebo (n = 2633) (zie BIJWERKINGEN). Het percentage patiënten met een geval van ernstig hartfalen was hoger voor patiënten die werden behandeld met Actos (5,7%, n = 149) dan voor patiënten die werden behandeld met placebo (4,1%, n = 108). De incidentie van overlijden na een melding van ernstig hartfalen was 1,5% (n = 40) bij met Actos behandelde patiënten en 1,4% (n = 37) bij met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die bij aanvang met een insuline bevattend regime werden behandeld, was de incidentie van ernstig hartfalen 6,3% (n = 54/864) met Actos en 5,2% (n = 47/896) met placebo. Voor die patiënten die bij aanvang werden behandeld met een sulfonylureum-bevattend regime was de incidentie van ernstig hartfalen 5,8% (n = 94/1624) met Actos en 4,4% (n = 71/1626) met placebo.
top
Voorzorgsmaatregelen
Algemeen
Actos oefent zijn antihyperglycemische effect alleen uit in aanwezigheid van insuline. Daarom mag Actos niet worden gebruikt bij patiënten met type 1 diabetes of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Hypoglykemie: patiënten die Actos in combinatie met insuline of orale hypoglycemische middelen krijgen, kunnen een risico lopen op hypoglykemie en een verlaging van de dosis van het gelijktijdig toegediende middel kan noodzakelijk zijn.
Cardiovasculair: in placebogecontroleerde klinische onderzoeken in de VS waarbij patiënten met de New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV hartstatus werden uitgesloten, de incidentie van ernstige cardiale bijwerkingen gerelateerd aan volume-expansie waren niet verhoogd bij patiënten behandeld met Actos als monotherapie of in combinatie met sulfonylureas of metformine vs. met placebo behandelde patiënten. In insuline combinatiestudies, een klein aantal patiënten met een geschiedenis van eerder bestaande hartziekte ontwikkelde congestief hartfalen bij behandeling met Actos in combinatie met insuline (zien WAARSCHUWINGEN). Patiënten met NYHA Klasse III en IV hartstatus werden niet onderzocht in deze klinische Actos-onderzoeken. Actos is niet geïndiceerd bij patiënten met NYHA Klasse III of IV hartstatus.
Uit postmarketingervaring met Actos zijn gevallen van congestief hartfalen gemeld bij patiënten met en zonder eerder bekende hartaandoeningen.
Oedeem: Actos moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met oedeem. In alle Amerikaanse klinische onderzoeken werd oedeem vaker gemeld bij patiënten die met Actos werden behandeld dan bij met placebo behandelde patiënten en het lijkt dosisafhankelijk te zijn (zie BIJWERKINGEN). Uit postmarketingervaring zijn meldingen van initiatie of verergering van oedeem ontvangen. Aangezien thiazolidinedionen, waaronder Actos, vochtretentie kunnen veroorzaken, wat kan verergeren of kan leiden tot congestief hartfalen, moet Actos met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op hartfalen. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van hartfalen (zie DOOSJE WAARSCHUWING, WAARSCHUWINGENen VOORZORGSMAATREGELEN).
Gewichtstoename: dosisgerelateerde gewichtstoename werd alleen met Actos en in combinatie met andere hypoglycemische middelen waargenomen (tabel 6). Het mechanisme van gewichtstoename is onduidelijk, maar houdt waarschijnlijk een combinatie van vochtretentie en vetophoping in.
Tabel 6 Gewichtsveranderingen (kg) ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens dubbelblinde klinische onderzoeken met Actos
| Controlegroep (Placebo) |
Actos 15 mg |
Actos 30 mg |
Actos 45 mg |
||
| Mediaan (25th/75th percentiel) |
Mediaan (25th/75th percentiel) |
Mediaan (25th/75th percentiel) |
Mediaan (25th/75th percentiel) |
||
| monotherapie | -1.4 (-2.7/0.0) n = 256 |
0.9(-0.5/3.4) n = 79 |
1.0(-0.9/3.4) n = 188 |
2.6 (0.2/5.4) n = 79 |
|
| Combinatietherapie | sulfonylureum | -0.5 (-1.8/0.7) n = 187 |
2.0 (0.2/3.2) n = 183 |
3.1 (1.1/5.4) n = 528 |
4.1 (1.8/7.3) n = 333 |
| metformine | -1.4 (-3.2/0.3) n = 160 |
N / A | 0.9(-0.3/3.2) n = 567 |
1.8(-0.9/5.0) n = 407 |
|
| Insuline | 0.2 (-1.4/1.4) n = 182 |
2.3 (0.5/4.3) n = 190 |
3.3 (0.9/6.3) n = 522 |
4.1 (1.4/6.8) n = 338 |
|
| Opmerking: Proefduur van 16 tot 26 weken |
Ovulatie: therapie met Actos, zoals andere thiazolidinedionen, kan bij sommige premenopauzale anovulatoire vrouwen resulteren in ovulatie. Als gevolg hiervan lopen deze patiënten mogelijk een verhoogd risico op zwangerschap tijdens het gebruik van Actos. Daarom moet adequate anticonceptie bij premenopauzale vrouwen worden aanbevolen. Dit mogelijke effect is niet onderzocht in klinische studies, dus de frequentie van dit optreden is niet bekend.
Hematologisch: Actos kan een afname van hemoglobine en hematocriet veroorzaken. Over alle klinische onderzoeken daalden de gemiddelde hemoglobinewaarden met 2% tot 4% bij patiënten die met Actos werden behandeld. Deze veranderingen vonden voornamelijk plaats binnen de eerste 4 tot 12 weken van de therapie en bleven daarna relatief constant. Deze veranderingen kunnen verband houden met een verhoogd plasmavolume en zijn zelden in verband gebracht met significante hematologische klinische effecten (zie BIJWERKINGEN, Laboratoriumafwijkingen).
Effecten op de lever: in klinische onderzoeken ter goedkeuring werden wereldwijd meer dan 4500 proefpersonen behandeld met Actos. In klinische onderzoeken in de VS ontvingen meer dan 4700 patiënten met diabetes type 2 Actos. Er waren geen aanwijzingen voor geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit of verhoging van ALT-niveaus in de klinische onderzoeken.
Tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken voorafgaand aan de goedkeuring in de VS, in totaal 4 van 1526 (0,26%) patiënten behandeld met Actos en 2 van 793 (0,25%) met placebo behandelde patiënten hadden ALT-waarden â ‰ ¥ 3 maal de bovengrens van normaal. De ALT-verhogingen bij patiënten behandeld met Actos waren omkeerbaar en waren niet duidelijk gerelateerd aan therapie met Actos.
Tijdens postmarketingervaring met Actos zijn meldingen van hepatitis en leverenzymverhogingen tot 3 of meer keer de bovenlimiet van normaal ontvangen. Zeer zelden betroffen deze rapporten leverfalen met en zonder fatale afloop, hoewel causaliteit niet is vastgesteld.
In afwachting van de beschikbaarheid van de resultaten van aanvullende grote, op lange termijn gecontroleerde klinische onderzoeken en aanvullende postmarketing veiligheidsgegevens wordt aanbevolen dat patiënten die met Actos worden behandeld, de lever regelmatig controleren enzymen.
De serum-ALT-waarden (alanineaminotransferase) moeten worden geëvalueerd voordat de behandeling met wordt gestart Actos bij alle patiënten en periodiek daarna volgens het klinische oordeel van de gezondheidszorg professional. Leverfunctietests moeten ook worden verkregen voor patiënten als symptomen optreden die wijzen op leverdisfunctie, bijvoorbeeld misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia of donkere urine. De beslissing om de patiënt voort te zetten met therapie met Actos moet worden geleid door klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumevaluaties. Als geelzucht wordt waargenomen, moet de medicamenteuze behandeling worden gestaakt.
Behandeling met Actos dient niet te worden gestart als de patiënt klinisch bewijs van actieve leverziekte vertoont of de ALT-waarden 2,5 keer de bovenlimiet van normaal overschrijden. Patiënten met licht verhoogde leverenzymen (ALT-waarden op 1 tot 2,5 maal de bovengrens van normaal) bij baseline of elk moment tijdens de behandeling met Actos moet worden geëvalueerd om de oorzaak van het leverenzym te bepalen verhoging. Het starten of voortzetten van de therapie met Actos bij patiënten met licht verhoogde leverenzymen moet doorgaan met voorzichtigheid en passende klinische follow-up opnemen, waaronder mogelijk frequenter leverenzym toezicht houden. Als serumtransaminasewaarden worden verhoogd (ALT> 2,5 maal de bovengrens van normaal), lever functietests moeten vaker worden geëvalueerd totdat de niveaus terugkeren naar normaal of voorbehandeling waarden. Als ALT-niveaus driemaal de bovenlimiet van normaal overschrijden, moet de test zo snel mogelijk worden herhaald. Als ALT-waarden> 3 maal de bovengrens van normaal blijven of als de patiënt geelzucht krijgt, moet de behandeling met Actos worden stopgezet.
Maculair oedeem: Maculair oedeem is gemeld tijdens postmarketingervaring bij diabetespatiënten die pioglitazon of een andere thiazolidinedione gebruikten. Sommige patiënten vertoonden wazig zien of een verminderde gezichtsscherpte, maar sommige patiënten lijken gediagnosticeerd te zijn bij routine oogheelkundig onderzoek. Sommige patiënten hadden perifeer oedeem toen maculair oedeem werd vastgesteld. Sommige patiënten hadden verbetering van hun macula-oedeem na stopzetting van hun thiazolidinedion. Het is onbekend of er een oorzakelijk verband is tussen pioglitazon en maculair oedeem. Patiënten met diabetes moeten regelmatig oogonderzoek ondergaan door een oogarts, volgens de Standards of Care van de American Diabetes Association. Bovendien moet elke diabeticus die elk soort visueel symptoom meldt, onmiddellijk worden doorverwezen naar een oogarts, ongeacht de onderliggende medicijnen of andere fysieke bevindingen van de patiënt (zie BIJWERKINGEN).
Fracturen: in een gerandomiseerd onderzoek (PROactief) bij patiënten met diabetes type 2 (gemiddelde duur van diabetes 9,5 jaar), werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij vrouwelijke patiënten pioglitazon. Tijdens een gemiddelde follow-up van 34,5 maanden was de incidentie van botbreuken bij vrouwen 5,1% (44/870) voor pioglitazon versus 2,5% (23/905) voor placebo. Dit verschil werd opgemerkt na het eerste jaar van behandeling en bleef tijdens het onderzoek. Het merendeel van de fracturen die bij vrouwelijke patiënten werden waargenomen, waren nonvertebrale fracturen, waaronder onderste ledematen en distale bovenste ledematen. Er werd geen toename van het aantal fracturen waargenomen bij mannen die werden behandeld met pioglitazon 1,7% (30/1735) versus placebo 2,1% (37/1728). Het risico op fracturen moet worden overwogen bij de behandeling van patiënten, met name vrouwelijke patiënten, waarmee wordt behandeld pioglitazon en aandacht moeten worden besteed aan het beoordelen en behouden van de botgezondheid volgens de huidige normen van zorg.
Macrovasculaire uitkomsten: er zijn geen klinische onderzoeken geweest die overtuigend bewijs van macrovasculaire risicoreductie met Actos of andere antidiabetica aantonen.
Laboratorium testen
FPG en HbA1c metingen moeten periodiek worden uitgevoerd om de glykemische controle en de therapeutische respons op Actos te controleren.
Controle van leverenzymen wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met Actos bij alle patiënten en periodiek daarna volgens het klinische oordeel van de arts (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, Levereffecten en BIJWERKINGENSerum Transaminase Levels).
Informatie voor patiënten
Het is belangrijk om patiënten te instrueren zich aan de voedingsinstructies te houden en regelmatig bloedglucose en geglycosyleerd hemoglobine te laten testen. Tijdens perioden van stress zoals koorts, trauma, infectie of chirurgie kunnen medicatievereisten veranderen en moeten patiënten eraan worden herinnerd om onmiddellijk medisch advies in te winnen.
Patiënten die een ongewoon snelle toename van het gewicht of oedeem ervaren of die kortademigheid ontwikkelen of andere symptomen van hartfalen terwijl u Actos gebruikt, moeten deze symptomen onmiddellijk aan hun melden arts.
Patiënten moeten worden verteld dat bloedtesten voor leverfunctie voorafgaand aan de start van de therapie en periodiek daarna volgens het klinische oordeel van de zorgverlener zullen worden uitgevoerd. Patiënten moet worden verteld onmiddellijk medisch advies in te winnen bij onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia of donkere urine.
Patiënten moet worden verteld om Actos eenmaal daags in te nemen. Actos kan met of zonder maaltijden worden ingenomen. Als een dosis op één dag wordt gemist, mag de dosis de volgende dag niet worden verdubbeld.
Bij gebruik van combinatietherapie met insuline of orale hypoglycemische middelen, de risico's van hypoglykemie, de symptomen en behandeling en aandoeningen die vatbaar zijn voor de ontwikkeling ervan, moeten aan patiënten en hun familie worden uitgelegd leden.
Behandeling met Actos, zoals andere thiazolidinedionen, kan bij sommige premenopauzale anovulatoire vrouwen resulteren in ovulatie. Als gevolg hiervan lopen deze patiënten mogelijk een verhoogd risico op zwangerschap tijdens het gebruik van Actos. Daarom moet adequate anticonceptie bij premenopauzale vrouwen worden aanbevolen. Dit mogelijke effect is niet onderzocht in klinische studies, dus de frequentie van dit optreden is niet bekend.
Geneesmiddelinteracties
In vivo onderzoeken naar interacties tussen geneesmiddelen hebben gesuggereerd dat pioglitazon een zwakke inductor kan zijn van CYP 450 isoform 3A4-substraat (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE, Metabolisme en Geneesmiddel-geneesmiddel interacties).
Een enzymremmer van CYP2C8 (zoals gemfibrozil) kan de AUC van aanzienlijk verhogen pioglitazon en een enzyminductor van CYP2C8 (zoals rifampine) kunnen de AUC van pioglitazon. Daarom, als een remmer of inductor van CYP2C8 wordt gestart of gestopt tijdens de behandeling met pioglitazon, kunnen wijzigingen in de diabetesbehandeling nodig zijn op basis van de klinische respons (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE, Geneesmiddel-geneesmiddel interacties).
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
Een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek werd uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij orale doses tot 63 mg / kg (ongeveer 14 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen van 45 mg op basis van mg / m2). Door geneesmiddelen veroorzaakte tumoren werden in geen enkel orgaan waargenomen behalve in de urineblaas. Goedaardige en / of kwaadaardige overgangscellenneoplasmata werden waargenomen bij mannelijke ratten bij 4 mg / kg / dag en hoger (ongeveer gelijk aan de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2). Een twee jaar durende carcinogeniteitsstudie werd uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke muizen bij orale doses tot 100 mg / kg / dag (ongeveer 11 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2). In geen enkel orgaan werden door geneesmiddelen veroorzaakte tumoren waargenomen.
Tijdens de prospectieve evaluatie van urinecytologie waarbij meer dan 1800 patiënten Actos in klinische onderzoeken tot een jaar duurden, werden geen nieuwe gevallen van blaastumoren geïdentificeerd. In twee 3-jarige onderzoeken waarin pioglitazon werd vergeleken met placebo of glyburide, waren er 16/3656 (0,44%) meldingen van blaaskanker bij patiënten die pioglitazon gebruiken in vergelijking met 5/3679 (0,14%) bij patiënten die niet gebruiken pioglitazon. Na het uitsluiten van patiënten bij wie de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel minder dan een jaar was op het moment van diagnose van blaaskanker, waren er zes (0,16%) gevallen op pioglitazon en twee (0,05%) op placebo.
Pioglitazon HCl was niet mutageen in een reeks genetische toxicologische onderzoeken, waaronder de Ames bacteriële test, een voorwaarts gen van een zoogdiercel mutatietest (CHO / HPRT en AS52 / XPRT), een in vitro cytogenetica-test met CHL-cellen, een niet-geplande DNA-synthesetest en een in vivo micronucleus assay.
Er werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij orale doses tot 40 mg / kg pioglitazon HCl per dag voorafgaand aan en tijdens de paring en de zwangerschap (ongeveer 9 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2).
Diertoxicologie
Hartvergroting is waargenomen bij muizen (100 mg / kg), ratten (4 mg / kg en hoger) en honden (3 mg / kg) die oraal werden behandeld met pioglitazon HCl (ongeveer 11, 1 en 2 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen voor respectievelijk muizen, ratten en honden, op basis van mg / m2). In een eenjarig onderzoek met ratten trad drugsgerelateerd vroegtijdig overlijden als gevolg van schijnbare hartdisfunctie op bij orale dosis van 160 mg / kg / dag (ongeveer 35 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2). Hartvergroting werd gezien in een 13 weken durende studie bij apen met orale doses van 8,9 mg / kg en hoger (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2), maar niet in een 52 weken durende studie met orale doses tot 32 mg / kg (ongeveer 13 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2).
Zwangerschap
Zwangerschap Categorie C. Pioglitazon was niet teratogeen bij ratten bij orale doses tot 80 mg / kg of bij konijnen gegeven tot 160 mg / kg tijdens organogenese (ongeveer 17 en 40 maal de maximale aanbevolen orale dosis voor de mens op basis van op mg / m2, respectievelijk). Vertraagde bevalling en embryotoxiciteit (zoals aangetoond door toegenomen postimplantatieverliezen, vertraagde ontwikkeling en verlaagd foetaal gewicht) werden waargenomen bij ratten bij orale doses van 40 mg / kg / dag en hoger (ongeveer 10 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2). Geen functionele of gedragstoxiciteit werd waargenomen bij nakomelingen van ratten. Bij konijnen werd embryotoxiciteit waargenomen bij een orale dosis van 160 mg / kg (ongeveer 40 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2). Vertraagde postnatale ontwikkeling, toegeschreven aan verlaagd lichaamsgewicht, werd waargenomen bij nakomelingen van ratten bij orale doses van 10 mg / kg en hoger tijdens late dracht en lactatieperioden (ongeveer 2 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor mensen op basis van mg / m2).
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Actos mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Omdat de huidige informatie sterk suggereert dat abnormale bloedglucosespiegels tijdens de zwangerschap worden geassocieerd met een hogere incidentie van aangeboren afwijkingen, evenals als verhoogde neonatale morbiditeit en mortaliteit, raden de meeste experts aan om insuline te gebruiken tijdens de zwangerschap om de bloedglucosewaarden zo dicht bij normaal te houden als mogelijk.
Moeders die borstvoeding geven
Pioglitazon wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of Actos wordt uitgescheiden in moedermelk. Omdat veel medicijnen worden uitgescheiden in moedermelk, mag Actos niet worden toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
Gebruik bij kinderen
De veiligheid en effectiviteit van Actos bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Ouderen gebruik
Ongeveer 500 patiënten in placebogecontroleerde klinische onderzoeken met Actos waren 65 jaar en ouder. Er werden geen significante verschillen in effectiviteit en veiligheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.
top
Bijwerkingen
Meer dan 8500 patiënten met diabetes type 2 zijn behandeld met Actos in gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische onderzoeken. Dit omvat 2605 hoogrisicopatiënten met type 2 diabetes behandeld met Actos uit de PROactive klinische proef. Meer dan 6000 patiënten zijn gedurende 6 maanden of langer behandeld en meer dan 4500 patiënten gedurende een jaar of langer. Meer dan 3000 patiënten hebben Actos gedurende minstens 2 jaar ontvangen.
De totale incidentie en soorten bijwerkingen die zijn gemeld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken met Actos monotherapie bij doses van 7,5 mg, 15 mg, 30 mg of 45 mg eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 7.
Tabel 7 Placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar Actos-monotherapie: bijwerkingen gemeld met een frequentie â ¥ ¥ 5% van de patiënten behandeld met Actos
| (% van patiënten) | ||
| Placebo N = 259 |
Actos N = 606 |
|
| Bovenste luchtwegeninfectie | 8.5 | 13.2 |
| Hoofdpijn | 6.9 | 9.1 |
| sinusitis | 4.6 | 6.3 |
| Spierpijn | 2.7 | 5.4 |
| Tandaandoening | 2.3 | 5.3 |
| Diabetes Mellitus verergerd | 8.1 | 5.1 |
| keelholteontsteking | 0.8 | 5.1 |
Voor de meeste klinische bijwerkingen was de incidentie vergelijkbaar voor groepen behandeld met Actos monotherapie en die behandeld in combinatie met sulfonylureas, metformine en insuline. Er was een toename van het optreden van oedeem bij de patiënten behandeld met Actos en insuline vergeleken met alleen insuline.
In een 16 weken durende, placebogecontroleerde Actos plus insuline-studie (n = 379), 10 patiënten behandeld met Actos plus insuline ontwikkelde dyspneu en ontwikkelde op een bepaald moment tijdens hun therapie ook gewichtsverandering of oedeem. Zeven van deze 10 patiënten ontvingen diuretica om deze symptomen te behandelen. Dit werd niet gemeld in de insuline plus placebogroep.
De incidentie van onttrekkingen aan placebogecontroleerde klinische onderzoeken als gevolg van een andere bijwerking dan hyperglycemie was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met placebo (2,8%) of Actos (3,3%).
In gecontroleerde combinatietherapiestudies met ofwel sulfonylureum of insuline werd milde tot matige hypoglykemie gemeld, die dosisafhankelijk lijkt te zijn (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, Hypoglykemie en Dosering en administratie, Combinatietherapie).
In dubbelblinde onderzoeken in de VS werd bloedarmoede gemeld bij â ‰ ¤ 2% van de patiënten die werden behandeld met Actos plus sulfonylureum, metformine of insuline (zie VOORZORGSMAATREGELEN, General, Hematologic).
In monotherapiestudies werd oedeem gemeld bij 4,8% (met doses van 7,5 mg tot 45 mg) van de met Actos behandelde patiënten versus 1,2% van de met placebo behandelde patiënten. In combinatietherapiestudies werd oedeem gemeld bij 7,2% van de patiënten die werden behandeld met Actos en sulfonylureumderivaten vergeleken met 2,1% van de patiënten die alleen sulfonylureumderivaten gebruikten. In combinatietherapiestudies met metformine werd oedeem gemeld bij 6,0% van de patiënten die combinatietherapie kregen vergeleken met 2,5% van de patiënten die alleen metformine kregen. In combinatietherapiestudies met insuline werd oedeem gemeld bij 15,3% van de patiënten die combinatietherapie kregen vergeleken met 7,0% van de patiënten die alleen insuline gebruikten. De meeste van deze voorvallen werden als mild of matig van intensiteit beschouwd (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, oedeem).
In een 16 weken durende klinische studie met insuline plus Actos-combinatietherapie ontwikkelden meer patiënten congestief hartfalen bij combinatietherapie (1,1%) in vergelijking met geen op insuline alleen (zie WAARSCHUWINGEN, Hartfalen en andere harteffecten).
Prospectief klinisch onderzoek met Pioglitazon bij macrovasculaire voorvallen (PROactief)
Bij PROactive waren 5238 patiënten met diabetes type 2 en een voorgeschiedenis van macrovasculaire aandoeningen behandeld met Actos (n = 2605), geforceerd getitreerd tot 45 mg per dag of placebo (n = 2633) naast standaard van zorg. Bijna alle proefpersonen (95%) kregen cardiovasculaire medicijnen (bètablokkers, ACE-remmers, ARB's, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine, statines, fibraten). Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 61,8 jaar, de gemiddelde duur van diabetes 9,5 jaar en de gemiddelde HbA1c 8,1%. De gemiddelde duur van de follow-up was 34,5 maanden. Het primaire doel van deze proef was om het effect van Actos op mortaliteit en macrovasculaire morbiditeit bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een hoog risico macrovasculaire gebeurtenissen. De primaire werkzaamheidsvariabele was de tijd tot het eerste optreden van een gebeurtenis in het cardiovasculaire samengestelde eindpunt (zie tabel 8 hieronder). Hoewel er geen statistisch significant verschil was tussen Actos en placebo voor de 3-jarige incidentie van een eerste gebeurtenis binnen deze composiet, was er geen toename in mortaliteit of in totale macrovasculaire gebeurtenissen met Actos.
Tabel 8 Aantal eerste en totale gebeurtenissen voor elke component binnen het cardiovasculaire samengestelde eindpunt
| Placebo N = 2633 |
Actos N = 2605 |
|||
| Cardiovasculaire gebeurtenissen | Eerste evenementen (N) |
Totaal aantal evenementen (N) |
Eerste evenementen (N) |
Totaal aantal evenementen (N) |
| Elk evenement | 572 | 900 | 514 | 803 |
| Sterfte door alle oorzaken | 122 | 186 | 110 | 177 |
| Niet-fatale MI | 118 | 157 | 105 | 131 |
| Beroerte | 96 | 119 | 76 | 92 |
| ACS | 63 | 78 | 42 | 65 |
| Cardiale interventie | 101 | 240 | 101 | 195 |
| Grote beenamputatie | 15 | 28 | 9 | 28 |
| Revascularisatie van de benen | 57 | 92 | 71 | 115 |
Postmarketingmeldingen van nieuw begin of verergering van diabetisch maculair oedeem met verminderde gezichtsscherpte zijn ook ontvangen (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, Maculair oedeem).
Afwijkingen in het laboratorium
Hematologisch: Actos kan een afname van hemoglobine en hematocriet veroorzaken. De daling van hemoglobine en hematocriet met Actos lijkt dosisafhankelijk te zijn. Over alle klinische onderzoeken daalden de gemiddelde hemoglobinewaarden met 2% tot 4% bij patiënten die met Actos werden behandeld. Deze veranderingen vonden meestal plaats binnen de eerste 4 tot 12 weken van de therapie en bleven daarna relatief stabiel. Deze veranderingen kunnen verband houden met een verhoogd plasmavolume geassocieerd met Actos-therapie en zijn zelden in verband gebracht met significante hematologische klinische effecten.
Serumtransaminasewaarden: tijdens alle klinische onderzoeken in de VS hadden 14 van 4780 (0,30%) patiënten die met Actos werden behandeld ALT-waarden â ‰ ¥ driemaal de bovengrens van normaal tijdens de behandeling. Alle patiënten met follow-upwaarden hadden reversibele verhogingen in ALT. In de populatie van patiënten die met Actos werden behandeld, waren de gemiddelde waarden voor bilirubine, AST, ALT, alkalische fosfatase en GGT bij het laatste bezoek verlaagd in vergelijking met de uitgangswaarde. Minder dan 0,9% van de met Actos behandelde patiënten werd uit klinische onderzoeken in de VS teruggetrokken vanwege abnormale leverfunctietesten.
In klinische onderzoeken voorafgaand aan de goedkeuring waren er geen gevallen van idiosyncratische geneesmiddelenreacties die leverfalen tot gevolg hadden (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, Levereffecten).
CPK-niveaus: tijdens vereiste laboratoriumtests in klinische onderzoeken werden sporadische, voorbijgaande verhogingen in creatinefosfokinaseniveaus (CPK) waargenomen. Een geïsoleerde verhoging tot meer dan 10 keer de bovengrens van normaal werd opgemerkt bij 9 patiënten (waarden van 2150 tot 11400 IE / L). Zes van deze patiënten bleven Actos ontvangen, twee patiënten hadden de studie voltooid medicatie op het moment van de verhoogde waarde en een patiënt stopte met de studie medicatie vanwege de verhoging. Deze verhogingen verdwenen zonder duidelijke klinische gevolgen. De relatie tussen deze gebeurtenissen en Actos-therapie is onbekend.
top
Overdose
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken werd één geval van overdosering met Actos gemeld. Een mannelijke patiënt nam vier dagen 120 mg per dag en vervolgens zeven dagen 180 mg per dag. De patiënt ontkende klinische symptomen tijdens deze periode.
In geval van overdosering moet een geschikte ondersteunende behandeling worden gestart op basis van de klinische symptomen en symptomen van de patiënt.
top
Dosering en administratie
Actos moet eenmaal daags worden ingenomen zonder rekening te houden met maaltijden.
Het beheer van antidiabetische therapie moet worden geïndividualiseerd. Idealiter zou de respons op therapie moeten worden geëvalueerd met behulp van HbA1c dat is een betere indicator voor glykemische controle op de lange termijn dan alleen FPG. HbA1c weerspiegelt glycemie in de afgelopen twee tot drie maanden. Bij klinisch gebruik wordt het aanbevolen dat patiënten behandeld worden met Actos gedurende een voldoende lange periode om verandering in HbA te evalueren1c (drie maanden) tenzij de glykemische controle verslechtert. Na het starten van Actos of bij dosisverhoging moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie DOOSJE WAARSCHUWING en WAARSCHUWINGEN).
monotherapie
Actos monotherapie bij patiënten met onvoldoende dieet en lichaamsbeweging kan worden gestart met 15 mg of 30 mg eenmaal daags. Voor patiënten die onvoldoende reageren op de initiële dosis Actos, kan de dosis worden verhoogd in stappen van maximaal 45 mg eenmaal daags. Voor patiënten die niet adequaat op monotherapie reageren, moet combinatietherapie worden overwogen.
Combinatietherapie
Sulfonylureas: Actos in combinatie met een sulfonylurea kan worden gestart met 15 mg of 30 mg eenmaal daags. De huidige sulfonylureumdosis kan worden voortgezet bij aanvang van de Actos-therapie. Als patiënten hypoglykemie melden, moet de dosis sulfonylureum worden verlaagd.
Metformine: Actos in combinatie met metformine kan worden gestart met 15 mg of 30 mg eenmaal daags. De huidige dosis metformine kan worden voortgezet na het starten van de Actos-therapie. Het is onwaarschijnlijk dat de dosis metformine moet worden aangepast vanwege hypoglykemie tijdens combinatietherapie met Actos.
Insuline: Actos in combinatie met insuline kan worden gestart met 15 mg of 30 mg eenmaal daags. De huidige insulinedosis kan worden voortgezet bij aanvang van de Actos-therapie. Bij patiënten die Actos en insuline krijgen, kan de insulinedosis met 10% tot 25% worden verlaagd als de patiënt hypoglykemie rapporteert of als de plasmaglucoseconcentraties dalen tot minder dan 100 mg / dl. Verdere aanpassingen moeten worden geïndividualiseerd op basis van de glucoseverlagende reactie.
Maximale aanbevolen dosis
De dosis Actos mag niet hoger zijn dan 45 mg eenmaal daags in monotherapie of in combinatie met sulfonylureum, metformine of insuline.
Dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie wordt niet aanbevolen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIEFarmacokinetiek en geneesmiddelenmetabolisme).
Behandeling met Actos dient niet te worden gestart als de patiënt klinisch bewijs vertoont van actieve leverziekte of verhoogde serumtransaminasewaarden (ALT groter dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) bij het begin van de therapie (zien VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, Levereffecten en KLINISCHE FARMACOLOGIE, Speciale populaties, Leverinsufficiëntie). Controle van leverenzymen wordt aanbevolen bij alle patiënten voorafgaand aan de start van de behandeling met Actos en periodiek daarna (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Algemeen, Levereffecten).
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Actos bij patiënten jonger dan 18 jaar; daarom wordt het gebruik van Actos bij pediatrische patiënten niet aanbevolen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Actos in combinatie met een andere thiazolidinedion.
top
Hoe geleverd
Actos is als volgt verkrijgbaar in tabletten van 15 mg, 30 mg en 45 mg:
Tablet van 15 mg: witte tot gebroken witte, ronde, bolle tablet zonder breukstreep met "Actos" aan de ene kant en "15" aan de andere kant, verkrijgbaar in:
NDC 64764-151-04 flessen van 30
NDC 64764-151-05 flessen van 90
NDC 64764-151-06 flessen van 500
Tablet van 30 mg: witte tot gebroken witte, ronde, platte tablet zonder breukstreep met "Actos" aan de ene kant en "30" aan de andere kant, verkrijgbaar in:
NDC 64764-301-14 flessen van 30
NDC 64764-301-15 flessen van 90
NDC 64764-301-16 flessen van 500
Tablet van 45 mg: witte tot gebroken witte, ronde, platte tablet zonder breukstreep met "Actos" aan de ene kant en "45" aan de andere kant, verkrijgbaar in:
NDC 64764-451-24 flessen van 30
NDC 64764-451-25 flessen van 90
NDC 64764-451-26 flessen van 500
OPSLAG
Bewaren bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan tot 15-30 ° C (59-86 ° F) [zie USP Gecontroleerde kamertemperatuur]. Container goed gesloten houden en beschermen tegen vocht en vochtigheid.
top
Referenties
- Deng, LJ, et al. Effect van gemfibrozil op de farmacokinetiek van pioglitazon. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 831-836, tabel 1.
2. Jaakkola, T, et al. Effect van rifampicine op de farmacokinetiek van pioglitazon. Clin Pharmacol Brit Jour 2006; 61:1 70-78.
Alleen Rx
Gemaakt door:
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Osaka, Japan
Op de markt gebracht door:
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Een Takeda Parkway
Deerfield, IL 60015
Actos® is een gedeponeerd handelsmerk van Takeda Pharmaceutical Company Limited en wordt onder licentie gebruikt door Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Alle andere handelsmerknamen zijn het eigendom van hun respectieve eigenaars.
Laatst bijgewerkt: 08/09
Actos, pioglitazon hcl, patiëntinformatie (In gewoon Engels)
Gedetailleerde informatie over tekenen, symptomen, oorzaken, behandelingen van diabetes
De informatie in deze monografie is niet bedoeld om alle mogelijke toepassingen, aanwijzingen, voorzorgsmaatregelen, interacties tussen geneesmiddelen of bijwerkingen te dekken. Deze informatie is algemeen en is niet bedoeld als specifiek medisch advies. Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u vragen heeft over de medicijnen die u gebruikt of meer informatie wenst.
terug naar: Blader door alle medicijnen voor diabetes
