Nuvigil: behandeling van overmatige slaperigheid (volledige voorschriftinformatie)
Merknaam: Nuvigil
Generieke naam: armodafinil
Nuvigil® (armodafinil) tabletten [C-IV]
Armodafinil is een medicijn dat wakkerheid bevordert en dat beschikbaar is wanneer Nuvigil wordt gebruikt om slaapapneu, narcolepsie of ploegendienststoornis te behandelen. Gebruik, dosering, bijwerkingen.
Inhoud:
Beschrijving
Klinische Farmacologie
Klinische proeven
Aanwijzingen en gebruik
Contra
waarschuwingen
Voorzorgsmaatregelen
Bijwerkingen
Drugsmisbruik en afhankelijkheid
Overdose
Dosering en administratie
Hoe geleverd
Nuvigil patiëntinformatieblad (In gewoon Engels)
Beschrijving
NUVIGIL® (armodafinil) is een middel dat de wakkerheid bevordert voor orale toediening. Armodafinil is het R-enantiomeer van modafinil dat een mengsel is van de R- en S-enantiomeren. De chemische naam voor armodafinil is 2 - [(R) - (difenylmethyl) sulfinyl] aceetamide. De moleculaire formule is C15H15NEE2S en het molecuulgewicht is 273,35.
De chemische structuur is:
Armodafinil is een wit tot gebroken wit, kristallijn poeder dat zeer slecht oplosbaar is in water, matig oplosbaar in aceton en oplosbaar in methanol. NUVIGIL-tabletten bevatten 50, 150 of 250 mg armodafinil en de volgende inactieve ingrediënten: croscarmellose natrium, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, povidon en voorgegelatineerd zetmeel.
top
Klinische Farmacologie
Werkingsmechanisme en farmacologie
Het precieze mechanisme (n) waardoor armodafinil (R-enantiomeer) of modafinil (mengsel van R- en S-enantiomeren) waakzaamheid bevorderen, is onbekend. Zowel armodafinil als modafinil hebben vergelijkbare farmacologische eigenschappen aangetoond in niet-klinische dier- en in vitro-onderzoeken, voor zover getest.
vervolg verhaal hieronder
Bij farmacologisch relevante concentraties bindt armodafinil niet aan of remt het niet verschillende receptoren en enzymen die mogelijk relevant zijn voor slaap / waakregulatie, inclusief die voor serotonine, dopamine, adenosine, galanine, melatonine, melanocortine, orexine-1, orphanine, PACAP of benzodiazepines of transporters voor GABA, serotonine, noradrenaline en choline of fosfodiesterase VI, COMT, GABA-transaminase en tyrosine hydroxylase. Modafinil remt de activiteit van MAO-B of fosfodiesterasen II-IV niet.
Door modafinil geïnduceerde waakzaamheid kan worden verzwakt door de Î ± 1-adrenerge receptorantagonist, prazosine; modafinil is echter inactief in andere in vitro assaysystemen waarvan bekend is dat ze reageren op Î ± -adrenerge agonisten zoals het preparaat van ratten vas deferens.
Armodafinil is geen direct of indirect werkende dopamine-receptoragonist. In vitro binden zowel armodafinil als modafinil echter aan de dopamine-transporter en remmen ze de heropname van dopamine. Voor modafinil is deze activiteit in vivo geassocieerd met verhoogde extracellulaire dopamine-niveaus in sommige hersengebieden van dieren. Bij genetisch gemanipuleerde muizen zonder de dopamine-transporter (DAT), had modafinil geen wake-bevorderende activiteit, wat suggereert dat deze activiteit DAT-afhankelijk was. De wakkerbevorderende effecten van modafinil werden echter, in tegenstelling tot die van amfetamine, niet tegengewerkt door de dopamine-receptorantagonist haloperidol bij ratten.
Bovendien blokkeert alfa-methyl-p-tyrosine, een dopamine-syntheseremmer, de werking van amfetamine, maar blokkeert niet de motorische activiteit die wordt geïnduceerd door modafinil.
Armodafinil en modafinil hebben wake-bevorderende acties vergelijkbaar met sympathicomimetische middelen waaronder amfetamine en methylfenidaat, hoewel hun farmacologisch profiel niet identiek is aan dat van het sympathomimeticum amines. Naast de wake-bevorderende effecten en het vermogen om de motorische activiteit bij dieren te verhogen, produceert modafinil psychoactieve en euforische effecten, veranderingen in stemming, perceptie, denken en gevoelens die typerend zijn voor andere CZS-stimulerende middelen in mensen. Modafinil heeft versterkende eigenschappen, zoals blijkt uit zijn zelftoediening bij apen die eerder zijn getraind om zelf cocaïne toe te dienen; modafinil werd ook gedeeltelijk gediscrimineerd als stimulerend.
Op basis van niet-klinische studies, lijken twee belangrijke metabolieten, modafinil of armodafinil, zuur en sulfon, niet bij te dragen aan de CNS-activerende eigenschappen van de moederverbindingen.
farmacokinetiek
Het actieve bestanddeel van NUVIGIL is armodafinil, de langer levende enantiomeer van modafinil. NUVIGIL vertoont lineaire tijdonafhankelijke kinetiek na toediening van enkele en meervoudige orale doses. Verhoging van systemische blootstelling is evenredig over het dosisbereik van 50 tot 400 mg. Gedurende 12 weken doseren werd geen tijdsafhankelijke verandering in kinetiek waargenomen. De schijnbare steady-state voor NUVIGIL werd binnen 7 dagen na dosering bereikt. In steady-state is de systemische blootstelling voor NUVIGIL 1,8 keer de blootstelling die na een enkele dosis werd waargenomen. De concentratie-tijdsprofielen van het zuivere R-enantiomeer na toediening van 50 mg NUVIGIL of 100 mg PROVIGIL® (modafinil) zijn bijna op elkaar te plaatsen.
Absorptie
NUVIGIL wordt gemakkelijk geabsorbeerd na orale toediening. De absolute orale biologische beschikbaarheid werd niet bepaald vanwege de onoplosbaarheid in water van armodafinil, waardoor intraveneuze toediening werd uitgesloten. Piekplasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 uur in nuchtere toestand. Voedseleffect op de totale biologische beschikbaarheid van NUVIGIL wordt als minimaal beschouwd; tijd om piekconcentratie te bereiken (tmax) kan in gevoede toestand met ongeveer 2-4 uur worden vertraagd. Sinds de vertraging in tmax wordt ook geassocieerd met verhoogde plasmaspiegels later in de tijd, voedsel kan mogelijk het begin en het tijdsverloop van farmacologische actie voor NUVIGIL beïnvloeden.
Distributie
NUVIGIL heeft een schijnbaar distributievolume van ongeveer 42 L. Gegevens specifiek voor armodafinil-eiwitbinding zijn niet beschikbaar. Modafinil is echter matig gebonden aan plasma-eiwit (ongeveer 60%), voornamelijk aan albumine. Het potentieel voor interacties van NUVIGIL met sterk eiwitgebonden geneesmiddelen wordt als minimaal beschouwd.
Metabolisme
In vitro en in vivo gegevens tonen aan dat armodafinil hydrolytische deamidatie, S-oxidatie en aromatische ringhydroxylatie ondergaat, met daaropvolgende glucuronide-conjugatie van de gehydroxyleerde producten. Amidehydrolyse is de meest prominente metabole route, waarbij sulfonvorming door cytochroom P450 (CYP) 3A4 / 5 de volgende belangrijke factor is. De andere oxidatieve producten worden in vitro te langzaam gevormd om identificatie van de verantwoordelijke enzym (en) mogelijk te maken. Slechts twee metabolieten bereiken aanzienlijke concentraties in plasma (d.w.z. R-modafinilzuur en modafinil sulfon).
Gegevens specifiek voor NUVIGIL-beschikking zijn niet beschikbaar. Modafinil wordt echter voornamelijk geëlimineerd via metabolisme, voornamelijk in de lever, waarbij minder dan 10% van de moederverbinding wordt uitgescheiden in de urine. Een totaal van 81% van de toegediende radioactiviteit werd 11 dagen na de dosis teruggevonden, voornamelijk in de urine (80% versus 1,0% in de feces).
Eliminatie
Na orale toediening van NUVIGIL vertoont armodafinil een duidelijke monoexponentiële afname van de piekplasmaconcentratie. De schijnbare terminale t ½ is ongeveer 15 uur. De orale klaring van NUVIGIL is ongeveer 33 ml / min.
Geneesmiddel-geneesmiddel interacties
Het bestaan van meerdere routes voor het metabolisme van armodafinil, en het feit dat een niet-CYP-gerelateerde route het snelst is bij het metaboliseren van armodafinil, suggereren dat er een lage kans is op substantiële effecten op het totale farmacokinetische profiel van NUVIGIL als gevolg van CYP-remming door gelijktijdig gebruik medicijnen.
In vitro gegevens hebben aangetoond dat armodafinil een zwakke inductieve respons vertoont voor CYP1A2 en mogelijk CYP3A activiteiten op een concentratiegerelateerde manier en die CYP2C19-activiteit wordt omkeerbaar geremd door armodafinil. Andere CYP-activiteiten bleken niet te worden beïnvloed door armodafinil. Een in vitro onderzoek heeft aangetoond dat armodafinil een substraat van P-glycoproteïne is.
Chronische toediening van NUVIGIL bij 250 mg verminderde de systemische blootstelling aan midazolam met 32% en 17% na eenmalige orale (5 mg) respectievelijk intraveneuze (2 mg) doses, wat suggereert dat toediening van NUVIGIL CYP3A matig induceert werkzaamheid. Geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 / 5, zoals cyclosporine, kunnen dosisaanpassing vereisen. (Zien Voorzorgsmaatregelen, Interacties tussen geneesmiddelen).
Chronische toediening van NUVIGIL bij 250 mg had geen invloed op de farmacokinetiek van cafeïne (200 mg), een probesubstraat voor CYP1A2-activiteit.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis NUVIGIL van 400 mg met omeprazol (40 mg) verhoogde systemisch blootstelling aan omeprazol met ongeveer 40%, wat aangeeft dat armodafinil CYP2C19 matig remt werkzaamheid. Geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP2C19 kunnen dosisreductie vereisen. (Zien Voorzorgsmaatregelen, Interacties tussen geneesmiddelen).
Geslachtseffect
Populatie-farmacokinetische analyse suggereert geen gendereffect op de farmacokinetiek van armodafinil.
Speciale populaties
Specifieke gegevens voor armodafinil in speciale populaties zijn niet beschikbaar.
Leeftijdseffect: Een lichte afname (~ 20%) van de orale klaring (CL / F) van modafinil werd waargenomen in een onderzoek met enkele doses bij 200 mg bij 12 personen met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar (bereik 53 - 72 jaar), maar de verandering werd niet waarschijnlijk geacht klinisch te zijn significant. In een onderzoek met meervoudige doses (300 mg / dag) bij 12 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 82 jaar (spreiding 67 - 87 jaar) was het gemiddelde niveaus van modafinil in plasma waren ongeveer twee keer die die historisch werden verkregen in gematchte jongere onderwerpen. Vanwege mogelijke effecten van de meerdere gelijktijdig gebruikte medicijnen waarmee de meeste patiënten werden behandeld behandeld, is het schijnbare verschil in de farmacokinetiek van modafinil mogelijk niet alleen te wijten aan de effecten van veroudering. De resultaten suggereren echter dat de klaring van modafinil bij ouderen kan worden verminderd (zie Dosering en administratie).
Race-effect: De invloed van ras op de farmacokinetiek van modafinil is niet onderzocht.
Nierinsufficiëntie: In een enkelvoudige dosis van 200 mg modafinil-onderzoek, had ernstig chronisch nierfalen (creatinineklaring â ‰ ¤20 ml / min) de farmacokinetiek van modafinil aanzienlijk beïnvloed, maar de blootstelling aan modafinilzuur was 9-voudig toegenomen (zie Voorzorgsmaatregelen).
Leverinsufficiëntie: de farmacokinetiek en het metabolisme van modafinil werden onderzocht bij patiënten met levercirrose (6 mannen en 3 vrouwen). Drie patiënten hadden stadium B of B + cirrose en 6 patiënten hadden stadium C of C + cirrose (volgens de Child-Pugh-beoordelingscriteria). Klinisch waren 8 van de 9 patiënten icterisch en hadden allemaal ascites. Bij deze patiënten was de orale klaring van modafinil met ongeveer 60% verminderd en was de steady-state concentratie verdubbeld in vergelijking met normale patiënten. De dosis NUVIGIL moet worden verlaagd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie Voorzorgsmaatregelen en Dosering en administratie).
top
Klinische proeven
De effectiviteit van NUVIGIL bij het verbeteren van waken is vastgesteld in de volgende slaap aandoeningen: obstructieve slaapapneu / hypopneu syndroom (OSAHS), narcolepsie en ploegendienst slaapstoornis (SWSD).
Voor elke klinische proef was een p-waarde van â ‰ ¤ 0,05 vereist voor statistische significantie.
Obstructief slaapapneu / hypopneu syndroom (OSAHS)
De effectiviteit van NUVIGIL bij het verbeteren van waakzaamheid bij patiënten met overmatige slaperigheid geassocieerd met OSAHS werd vastgesteld in twee 12 weken durende, multi-center, placebo-gecontroleerde, parallel-groep, dubbelblinde studies van poliklinieken die de internationale Classificatie van slaapstoornissen (ICSD) criteria voor OSAHS (die ook consistent zijn met de American Psychiatric Association DSM-IV-criteria). Deze criteria omvatten, 1) overmatige slaperigheid of slapeloosheid, plus frequente afleveringen van verminderde ademhalen tijdens de slaap en bijbehorende functies zoals luid snurken, ochtendhoofdpijn of een droge mond ontwaken; of 2) overmatige slaperigheid of slapeloosheid; en polysomnografie die een van het volgende aantoont: meer dan vijf obstructieve apneus, elk langer dan 10 seconden, per uur slaap; en een of meer van de volgende: frequente opwinding uit slaap geassocieerd met de apneu, bradytachycardie of arteriële zuurstofverzadiging in samenhang met de apneu. Bovendien moesten alle patiënten, om aan deze onderzoeken deel te nemen, overmatige slaperigheid hebben, zoals aangetoond met een score â ¥ ¥ 10 op de Epworth Sleepiness Scale, ondanks behandeling met continue positieve luchtwegdruk (CPAP). Bewijs dat CPAP effectief was in het verminderen van afleveringen van apneu / hypopneu was vereist, samen met documentatie van CPAP-gebruik.
Patiënten moesten voldoen aan CPAP, gedefinieerd als CPAP gebruik â ¥ 4 uur / nacht op â ¥ ¥ 70% van de nachten. CPAP-gebruik werd gedurende het onderzoek voortgezet. In beide studies waren de primaire effectiviteitsmetingen 1) slaaplatentie, zoals beoordeeld door de Maintenance of Wakefulness Test (MWT) en 2) de verandering in de algemene ziektestatus van de patiënt, zoals gemeten door de Clinical Global Impression of Change (CGI-C) aan het eind bezoek. Voor een succesvolle proef moesten beide maatregelen een statistisch significante verbetering vertonen.
De MWT meet de latentie (in minuten) om te beginnen met slapen. Een uitgebreide MWT werd uitgevoerd met testsessies met tussenpozen van 2 uur tussen 9.00 en 19.00 uur. De primaire analyse was het gemiddelde van de slaaplatenties van de eerste vier testsessies (van 09.00 tot 15.00 uur). Voor elke testsessie werd de proefpersoon gevraagd om te proberen wakker te blijven zonder buitengewone maatregelen te nemen. Elke testsessie werd na 30 minuten beëindigd als er geen slaap optrad of onmiddellijk na het begin van de slaap. De CGI-C is een 7-puntsschaal, gecentreerd op Geen verandering, en varieert van zeer veel slechter tot zeer veel verbeterd. Evaluatoren kregen geen specifieke richtlijnen over de criteria die ze moesten toepassen bij het beoordelen van patiënten.
In het eerste onderzoek werden in totaal 395 patiënten met OSAHS gerandomiseerd om NUVIGIL 150 mg / dag, NUVIGIL 250 mg / dag of een bijpassende placebo te ontvangen. Patiënten die met NUVIGIL werden behandeld, vertoonden een statistisch significante verbetering van het vermogen om wakker te blijven in vergelijking met met placebo behandelde patiënten, zoals gemeten door de MWT bij het laatste bezoek. Een statistisch significant groter aantal patiënten dat met NUVIGIL werd behandeld, vertoonde een verbetering van de algehele klinische toestand zoals beoordeeld door de CGI-C-schaal bij het laatste bezoek. De gemiddelde slaaplatenties (in minuten) in de MWT bij baseline voor de proeven worden weergegeven in onderstaande tabel 1, samen met de gemiddelde verandering van baseline op de MWT bij het laatste bezoek. De percentages patiënten die enige mate van verbetering vertoonden op de CGI-C in de klinische onderzoeken worden weergegeven in onderstaande tabel 2. De twee doses NUVIGIL produceerden statistisch significante effecten van vergelijkbare grootte op de MWT en ook op de CGI-C.
In het tweede onderzoek werden 263 patiënten met OSAHS gerandomiseerd naar NUVIGIL 150 mg / dag of placebo. Patiënten die met NUVIGIL werden behandeld, vertoonden een statistisch significante verbetering van het vermogen om wakker te blijven in vergelijking met met placebo behandelde patiënten, zoals gemeten met de MWT [tabel 1]. Een statistisch significant groter aantal patiënten dat met NUVIGIL werd behandeld, vertoonde een verbetering van de algehele klinische toestand zoals beoordeeld door de CGI-C-schaal [tabel 2].
Nachtslaap gemeten met polysomnografie werd in beide onderzoeken niet beïnvloed door het gebruik van NUVIGIL.
narcolepsie
De effectiviteit van NUVIGIL bij het verbeteren van waakzaamheid bij patiënten met overmatige slaperigheid (ES) geassocieerd met narcolepsie werd vastgesteld in een 12 weken durende, multi-center, placebo-gecontroleerde, parallel-groep, dubbelblinde studie van poliklinische patiënten die voldeden aan de ICSD-criteria voor narcolepsie. In totaal werden 196 patiënten gerandomiseerd om NUVIGIL 150 of 250 mg / dag, of een bijpassende placebo, te krijgen. De ICSD-criteria voor narcolepsie omvatten ofwel 1) terugkerende slaapjes overdag of in slaap vallen die bijna dagelijks optreden gedurende ten minste drie maanden, plus plotseling bilateraal verlies van posturale spierspanning in combinatie met intense emotie (kataplexie), of 2) een klacht van overmatige slaperigheid of plotselinge spierzwakte met bijbehorende kenmerken: slaapverlamming, hypnagogische hallucinaties, automatisch gedrag, verstoorde major slaap aflevering; en polysomnografie die een van de volgende dingen aantoont: slaaplatentie minder dan 10 minuten of snelle oogbeweging (REM) slaaplatentie minder dan 20 minuten en een meervoudige slaap Latency Test (MSLT) die een gemiddelde slaaplatentie van minder dan 5 minuten aantoont en twee of meer REM-perioden voor het begin van de slaap en geen medische of psychische stoornis verklaart symptomen. Voor deelname aan deze studies moesten alle patiënten via MSLT objectief overmatige slaperigheid overdag hebben gedocumenteerd met een slaaplatentie van 6 minuten of minder en de afwezigheid van andere klinisch significante actieve medische of psychiatrische wanorde. De MSLT, een objectieve polysomnografische beoordeling van het vermogen van de patiënt om in slaap te vallen in een niet-stimulerende omgeving, gemeten latentie (in minuten) tot het begin van de slaap gemiddeld over 4 testsessies bij Intervallen van 2 uur. Voor elke testsessie kreeg de proefpersoon te horen dat hij rustig moest liggen en probeerde te slapen. Elke testsessie werd na 20 minuten beëindigd als er geen slaap optrad of onmiddellijk na het begin van de slaap.
De primaire effectiviteitsmetingen waren: 1) slaaplatentie zoals beoordeeld door de Maintenance of Wakefulness Test (MWT) en 2) de verandering in de algehele ziekte van de patiënt status, zoals gemeten door de Clinical Global Impression of Change (CGI-C) bij het laatste bezoek (zie het hoofdstuk KLINISCHE PROEVEN, OSAHS hierboven voor een beschrijving hiervan) maatregelen). Elke MWT-testsessie werd na 20 minuten beëindigd als er geen slaap optrad of onmiddellijk na het begin van de slaap in deze studie.
Patiënten die met NUVIGIL werden behandeld, vertoonden een statistisch significant verbeterd vermogen om wakker te blijven op de MWT bij elke dosis in vergelijking met placebo bij het laatste bezoek [tabel 1]. Een statistisch significant groter aantal patiënten dat bij elke dosis met NUVIGIL werd behandeld, vertoonde een verbetering van de algehele klinische toestand zoals beoordeeld door de CGI-C-schaal bij het laatste bezoek [tabel 2].
De twee doses NUVIGIL produceerden statistisch significante effecten van vergelijkbare grootte op de CGI-C. Hoewel een statistisch significant effect op de MWT werd waargenomen voor elke dosis, werd waargenomen dat de grootte van het effect groter was voor de hogere dosis.
Nachtslaap gemeten met polysomnografie werd niet beïnvloed door het gebruik van NUVIGIL.
Shift Work Sleep Disorder (SWSD)
De effectiviteit van NUVIGIL bij het verbeteren van waakzaamheid bij patiënten met overmatige slaperigheid SWSD werd aangetoond in een 12 weken durende, multi-center, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallel-groep, klinisch trial. In totaal werden 254 patiënten met chronische SWSD gerandomiseerd om NUVIGIL 150 mg / dag of placebo te krijgen. Alle patiënten voldeden aan de ICSD-criteria voor chronische SWSD [die consistent zijn met de criteria van de American Psychiatric Association DSM-IV voor Circadian Rhythm Sleep Disorder: Shift Work Type]. Deze criteria omvatten 1) ofwel: a) een primaire klacht van overmatige slaperigheid of slapeloosheid die tijdelijk verband houdt met een werkperiode (meestal nachtarbeid) die treedt op tijdens de gebruikelijke slaapfase, of b) polysomnografie en de MSLT vertonen verlies van een normaal slaap-waakpatroon (d.w.z. gestoorde chronobiologische rhythmicity); en 2) geen enkele andere medische of mentale aandoening verklaart de symptomen, en 3) de symptomen voldoen niet aan de criteria voor elke andere slaapstoornis die slapeloosheid of overmatige slaperigheid veroorzaakt (bijvoorbeeld verandering van tijdzone [jetlag] syndroom).
Opgemerkt moet worden dat niet alle patiënten met slaperigheidsklachten die ook in ploegendienst werken, voldoen aan de criteria voor de diagnose van SWSD. In de klinische proef waren alleen patiënten opgenomen die ten minste 3 maanden symptomatisch waren.
Ingeschreven patiënten moesten ook minimaal 5 nachtdiensten per maand werken, overmatige slaperigheid bij de tijd van hun nachtdiensten (MSLT-score â ‰ ¤6 minuten), en overdag slapeloosheid gedocumenteerd door een polysomnogram overdag (PSG).
De primaire effectiviteitsmetingen waren 1) slaaplatentie, zoals beoordeeld door de Multiple Sleep Latency Test (MSLT) uitgevoerd tijdens een gesimuleerde nachtdienst bij het laatste bezoek, en 2) de verandering in de algemene ziektestatus van de patiënt, zoals gemeten door de Clinical Global Impression of Change (CGI-C) bij het laatste bezoek. (Zien Klinische proeven, Narcolepsie en OSAHS-paragrafen hierboven voor een beschrijving van deze maatregelen).
Patiënten die met NUVIGIL werden behandeld, vertoonden een statistisch significante verlenging van de slaaptijd begin vergeleken met met placebo behandelde patiënten, zoals gemeten door de nachtelijke MSLT bij het laatste bezoek [tabel 1]. Een statistisch significant groter aantal patiënten dat met NUVIGIL werd behandeld, vertoonde een verbetering van de algehele klinische toestand zoals beoordeeld door de CGI-C-schaal bij het laatste bezoek [tabel 2].
Overdag slaap gemeten met polysomnografie werd niet beïnvloed door het gebruik van NUVIGIL.
| Wanorde | Meten | Nuvigil 150 mg * |
Nuvigil 250 mg * |
Placebo | |||
* Aanzienlijk anders dan placebo voor alle onderzoeken (p <0,05) | |||||||
| Baseline | Verandering van Baseline |
Baseline | Verandering van Baseline |
Baseline | Verander van Baseline |
||
| OSAHS I | MWT | 21.5 | 1.7 | 23.3 | 2.2 | 23.2 | -1.7 |
| OSAHS II | MWT | 23.7 | 2.3 | - | - | 23.3 | -1.3 |
| narcolepsie | MWT | 12.1 | 1.3 | 9.5 | 2.6 | 12.5 | -1.9 |
| SWSD | MSLT | 2.3 | 3.1 | - | - | 2.4 | 0.4 |
| Wanorde | Nuvigil 150 mg * |
Nuvigil 250 mg * |
Placebo |
* Aanzienlijk anders dan placebo voor alle onderzoeken (p <0,05) | |||
| OSAHS I | 71% | 74% | 37% |
| OSAHS II | 71% | - | 53% |
| narcolepsie | 69% | 73% | 33% |
| SWSD | 79% | - | 59% |
top
Aanwijzingen en gebruik
NUVIGIL is geïndiceerd om waakzaamheid te verbeteren bij patiënten met overmatige slaperigheid geassocieerd met obstructief slaapapneu / hypopneu syndroom, narcolepsie en ploegendienst slaapstoornis.
In OSAHS is NUVIGIL geïndiceerd als aanvulling op standaardbehandeling (en) voor de onderliggende obstructie. Als continue positieve luchtwegdruk (CPAP) de behandeling bij uitstek is voor een patiënt, moet een maximale inspanning worden gedaan om gedurende een voldoende lange tijd met CPAP te behandelen voordat NUVIGIL wordt gestart. Als NUVIGIL adjunctief wordt gebruikt met CPAP, is aanmoediging en periodieke beoordeling van de naleving van CPAP noodzakelijk.
In alle gevallen is zorgvuldige aandacht voor de diagnose en behandeling van de onderliggende slaapstoornis (en) van het grootste belang. Voorschrijvers moeten zich ervan bewust zijn dat sommige patiënten meer dan één slaapstoornis hebben die bijdraagt aan hun overmatige slaperigheid.
De effectiviteit van NUVIGIL bij langdurig gebruik (langer dan 12 weken) is niet systematisch geëvalueerd in placebogecontroleerde onderzoeken. De arts die ervoor kiest NUVIGIL voor langere tijd aan patiënten voor te schrijven, moet de bruikbaarheid op lange termijn voor de individuele patiënt regelmatig opnieuw evalueren.
top
Contra
NUVIGIL is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor modafinil en armodafinil of de inactieve ingrediënten.
top
WAARSCHUWINGEN
Ernstige uitslag, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson
Ernstige uitslag die ziekenhuisopname en stopzetting van de behandeling vereist is, is bij volwassenen gemeld in samenhang met het gebruik van armodafinil en bij volwassenen en kinderen in combinatie met het gebruik van modafinil, een racemisch mengsel van S en R modafinil (de laatste is armodafinil).
Armodafinil is in geen enkele omgeving onderzocht bij pediatrische patiënten en is voor geen enkele indicatie goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische patiënten.
Er zijn geen ernstige huiduitslag gemeld in klinische onderzoeken bij volwassenen (0 per 1.595) van armodafinil. Er zijn echter gevallen van ernstige uitslag gemeld bij volwassenen tijdens postmarketingervaring. Omdat armodafinil het R-isomeer is van racemische modafinil, kan een vergelijkbaar risico op ernstige uitslag bij pediatrische patiënten met armodafinil niet worden uitgesloten.
In klinische onderzoeken met modafinil (het racemaat) was de incidentie van huiduitslag resulterend in stopzetting ongeveer 0,8% (13 per 1585) bij pediatrische patiënten (leeftijd <17 jaar); deze uitslag omvatte 1 geval van mogelijk Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en 1 geval van duidelijke multi-orgaanovergevoeligheidsreactie. Verschillende van de gevallen waren geassocieerd met koorts en andere afwijkingen (bijv. Braken, leukopenie). De mediane tijd tot uitslag die resulteerde in stopzetting was 13 dagen. Dergelijke gevallen werden niet waargenomen bij 380 pediatrische patiënten die placebo kregen. Er zijn geen ernstige huiduitslag gemeld in volwassen klinische onderzoeken (0 per 4.264) van modafinil. Zeldzame gevallen van ernstige of levensbedreigende uitslag, waaronder SJS, toxische epidermale necrolyse (TEN) en medicijnuitslag met Eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld bij volwassenen en kinderen tijdens wereldwijde postmarketingervaring met modafinil. Het rapportagepercentage van TEN en SJS in verband met het gebruik van modafinil, dat algemeen wordt aanvaard als een onderschatting vanwege onderrapportage, overschrijdt het achtergrondincidentiepercentage. Schattingen van de achtergrondincidentie voor deze ernstige huidreacties in de algemene populatie variëren van 1 tot 2 gevallen per miljoen persoonsjaren.
Er zijn geen factoren bekend waarvan bekend is dat ze het risico op voorkomen of de ernst van huiduitslag geassocieerd met armodafinil of modafinil voorspellen. Bijna alle gevallen van ernstige uitslag geassocieerd met armodafinil of modafinil traden op binnen 1 tot 5 weken na het begin van de behandeling. Geïsoleerde gevallen zijn echter gemeld na langdurige behandeling met modafinil (bijv. 3 maanden). Dienovereenkomstig kan de duur van de therapie niet worden ingeroepen als een middel om het potentiële risico te voorspellen dat wordt ingeluid door de eerste verschijning van een uitslag.
Hoewel goedaardige huiduitslag ook voorkomt bij armodafinil, is het niet mogelijk om op betrouwbare wijze te voorspellen welke huiduitslag ernstig zal blijken te zijn. Dienovereenkomstig moet armodafinil gewoonlijk worden stopgezet bij het eerste teken van uitslag, tenzij de uitslag duidelijk niet aan drugs gerelateerd is. Stopzetting van de behandeling kan niet voorkomen dat uitslag levensbedreigend wordt of permanent wordt uitgeschakeld of verminkt.
Angio-oedeem en anafylactoïde reacties
Eén ernstig geval van angio-oedeem en één geval van overgevoeligheid (met uitslag, dysfagie en bronchospasme) werden waargenomen bij 1.595 patiënten die werden behandeld met armodafinil. Patiënten moeten worden geadviseerd om de therapie te staken en onmiddellijk tekenen aan hun arts te melden of symptomen die wijzen op angio-oedeem of anafylaxie (bijv. zwelling van gezicht, ogen, lippen, tong of strottenhoofd; moeite met slikken of ademen; heesheid).
Multi-overgevoeligheidsreacties
Multi-orgaanovergevoeligheidsreacties, waaronder ten minste één fataliteit tijdens postmarketingervaring, hebben trad op in nauwe tijdelijke associatie (mediane tijd tot detectie 13 dagen: bereik 4-33) tot de start van modafinil. Een vergelijkbaar risico op multi-orgaanovergevoeligheidsreacties met armodafinil kan niet worden uitgesloten.
Hoewel er een beperkt aantal meldingen is geweest, kunnen overgevoeligheidsreacties met meerdere organen ziekenhuisopname of levensbedreigend zijn. Er zijn geen factoren bekend waarvan bekend is dat ze het risico op voorkomen of de ernst van multi-orgaanovergevoeligheidsreacties geassocieerd met modafinil voorspellen. Tekenen en symptomen van deze aandoening waren divers; echter, patiënten, meestal, hoewel niet exclusief, gepresenteerd met koorts en uitslag geassocieerd met andere betrokkenheid van orgaansystemen. Andere bijbehorende manifestaties waren myocarditis, hepatitis, afwijkingen in de leverfunctietest, hematologische afwijkingen (bijv. eosinofilie, leukopenie, trombocytopenie), jeuk en asthenie. Omdat multi-orgaanovergevoeligheid variabel is in zijn expressie, kunnen andere orgaansysteem symptomen en tekenen, die hier niet worden opgemerkt, optreden.
Als een multi-orgaanovergevoeligheidsreactie wordt vermoed, moet NUVIGIL worden stopgezet. Hoewel er geen casusrapporten zijn die wijzen op kruisgevoeligheid met andere geneesmiddelen die dit syndroom produceren, de ervaring met geneesmiddelen geassocieerd met multi-orgaanovergevoeligheid zou erop wijzen dat dit een mogelijkheid.
Aanhoudende slaperigheid
Patiënten met abnormale slaperigheidsniveaus die NUVIGIL gebruiken, moeten erop worden gewezen dat hun niveau van wakkerheid mogelijk niet weer normaal wordt. Patiënten met overmatige slaperigheid, inclusief degenen die NUVIGIL gebruiken, moeten regelmatig opnieuw worden beoordeeld op hun mate van slaperigheid en, in voorkomend geval, geadviseerd om rijden of andere potentieel gevaarlijke te vermijden werkzaamheid. Voorschrijvers moeten zich er ook van bewust zijn dat patiënten slaperigheid of slaperigheid niet erkennen totdat ze tijdens specifieke activiteiten rechtstreeks worden ondervraagd over slaperigheid of slaperigheid.
Psychiatrische symptomen
Psychiatrische bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die met modafinil werden behandeld. Modafinil en armodafinil (NUVIGIL) zijn zeer nauw verwant. Daarom wordt verwacht dat de incidentie en het type psychiatrische symptomen geassocieerd met armodafinil vergelijkbaar zijn met de incidentie en het type van deze voorvallen met modafinil.
Bijwerkingen na het in de handel brengen geassocieerd met het gebruik van modafinil omvatten manie, wanen, hallucinaties, zelfmoordgedachten en agressie, sommige resulterend in ziekenhuisopname. Veel, maar niet alle, patiënten hadden een eerdere psychiatrische geschiedenis. Eén gezonde mannelijke vrijwilliger ontwikkelde ideeën voor referentie, paranoïde wanen en auditieve hallucinaties in combinatie met meerdere dagelijkse doses van 600 mg modafinil en slaapgebrek. Er was geen bewijs van psychose 36 uur na stopzetting van het geneesmiddel.
In de gecontroleerde trial NUVIGIL database waren angst, agitatie, nervositeit en prikkelbaarheid redenen voor stopzetting van de behandeling vaker bij patiënten die NUVIGIL gebruiken in vergelijking met placebo (NUVIGIL 1,2% en placebo) 0.3%). In de NUVIGIL-gecontroleerde onderzoeken was depressie ook een reden om vaker te stoppen met de behandeling bij patiënten die NUVIGIL gebruikten in vergelijking met placebo (NUVIGIL 0,6% en placebo 0,2%). Twee gevallen van zelfmoordgedachten werden waargenomen in klinische onderzoeken. Voorzichtigheid is geboden wanneer NUVIGIL wordt gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van psychose, depressie of manie. Als zich psychiatrische symptomen ontwikkelen in combinatie met NUVIGIL-toediening, overweeg dan om NUVIGIL te staken.
top
VOORZORGSMAATREGELEN
Diagnose van slaapstoornissen
NUVIGIL mag alleen worden gebruikt bij patiënten die een volledige evaluatie van hun overmatige slaperigheid hebben gehad en bij wie diagnose van narcolepsie, OSAHS en / of SWSD is gesteld in overeenstemming met ICSD of DSM diagnostische criteria (zie Klinische proeven). Een dergelijke evaluatie bestaat meestal uit een volledige geschiedenis en lichamelijk onderzoek en kan worden aangevuld met tests in een laboratoriumomgeving. Sommige patiënten kunnen meer dan één slaapstoornis hebben die bijdraagt aan hun overmatige slaperigheid (bijv. OSAHS en SWSD samenvallen bij dezelfde patiënt).
CPAP-gebruik bij patiënten met OSAHS
In OSAHS is NUVIGIL geïndiceerd als aanvulling op standaardbehandeling (en) voor de onderliggende obstructie. Als continue positieve luchtwegdruk (CPAP) de behandeling bij uitstek is voor een patiënt, moet een maximale inspanning worden gedaan om gedurende een voldoende lange tijd met CPAP te behandelen voordat NUVIGIL wordt gestart. Als NUVIGIL adjunctief wordt gebruikt met CPAP, is aanmoediging en periodieke beoordeling van de naleving van CPAP noodzakelijk. Er was een lichte trend voor lager CPAP-gebruik in de tijd (gemiddelde reductie van 18 minuten voor patiënten die met NUVIGIL werden behandeld en een reductie van 6 minuten voor met placebo behandelde patiënten ten opzichte van een gemiddeld basisgebruik van 6,9 uur per nacht) in NUVIGIL trials.
Algemeen
Hoewel niet is aangetoond dat NUVIGIL een functionele beperking heeft, kan elk geneesmiddel dat het CZS beïnvloedt, het oordeel, het denken of de motorische vaardigheden beïnvloeden. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het bedienen van een auto of andere gevaarlijke machines totdat ze zijn redelijk zeker dat NUVIGIL-therapie hun vermogen om hieraan deel te nemen niet nadelig zal beïnvloeden activiteiten.
Cardiovasculair systeem
NUVIGIL is niet geëvalueerd of in noemenswaardige mate gebruikt bij patiënten met een recent verleden van een hartinfarct of instabiele angina, en dergelijke patiënten moeten met voorzichtigheid worden behandeld.
In klinische studies van PROVIGIL, tekenen en symptomen, waaronder pijn op de borst, hartkloppingen, kortademigheid en voorbijgaande ischemische T-golfveranderingen op ECG werden waargenomen bij drie personen in associatie met mitralisklepprolaps of linkerventrikel hypertrofie. Het wordt aanbevolen NUVIGIL-tabletten niet te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van linkerventrikelhypertrofie of bij patiënten met mitralisklepprolaps die het mitralisklepprolaps syndroom hebben ervaren wanneer ze eerder CNS kregen stimulerende middelen. Tekenen van mitralisklepprolaps syndroom omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ischemische ECG-veranderingen, pijn op de borst of aritmie. Overweeg cardiale evaluatie als een van deze symptomen zich opnieuw voordoet.
Bloeddrukmonitoring in gecontroleerde onderzoeken op korte termijn (â ‰ ¤3 maanden) toonde slechts kleine gemiddelde verhogingen van gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk bij patiënten die NUVIGIL kregen in vergelijking met placebo (1,2 tot 4,3 mmHg in de verschillende experimenten groepen). Er was ook een iets groter deel van de patiënten met NUVIGIL die nieuw of verhoogd gebruik van antihypertensiva nodig hadden (2,9%) vergeleken met patiënten die placebo kregen (1,8%). Verhoogde controle van de bloeddruk kan geschikt zijn bij patiënten die NUVIGIL gebruiken.
Patiënten die steroïde anticonceptiva gebruiken
De werkzaamheid van steroïde anticonceptiva kan verminderd zijn bij gebruik met NUVIGIL en gedurende een maand na stopzetting van de behandeling (zie Voorzorgsmaatregelen, Interacties tussen geneesmiddelen). Alternatieve of gelijktijdige anticonceptiemethoden worden aanbevolen voor patiënten die worden behandeld met NUVIGIL en gedurende één maand na stopzetting van de behandeling met NUVIGIL.
Patiënten die cyclosporine gebruiken
De bloedspiegels van cyclosporine kunnen worden verlaagd bij gebruik van NUVIGIL (zie Voorzorgsmaatregelen, Interacties tussen geneesmiddelen). Controle van circulerende cyclosporine-concentraties en een geschikte dosisaanpassing voor cyclosporine moeten worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, met of zonder cirrose (zie Klinische Farmacologie), NUVIGIL moet in een lagere dosis worden toegediend (zie Dosering en administratie).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
Er is onvoldoende informatie om de veiligheid en werkzaamheid van de dosering te bepalen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie Klinische Farmacologie).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten kan de eliminatie van armodafinil en zijn metabolieten verminderd zijn als gevolg van veroudering. Daarom moet het gebruik van lagere doses bij deze populatie worden overwogen (zie Klinische Farmacologie en Dosering en administratie).
Informatie voor patiënten
Artsen wordt geadviseerd om de volgende kwesties te bespreken met patiënten voor wie zij NUVIGIL voorschrijven.
NUVIGIL is geïndiceerd voor patiënten met abnormale slaperigheid. Het is aangetoond dat NUVIGIL deze abnormale neiging om in slaap te vallen verbetert, maar niet elimineert. Daarom mogen patiënten hun eerdere gedrag met betrekking tot mogelijk gevaarlijke activiteiten (bijv. Autorijden, het bedienen van machines) of andere niet wijzigen activiteiten die geschikte niveaus van waakzaamheid vereisen, totdat en tenzij is aangetoond dat behandeling met NUVIGIL niveaus van waakzaamheid produceert die een dergelijke activiteiten. Patiënten moeten erop worden gewezen dat NUVIGIL geen vervanging is voor slaap.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat het van cruciaal belang kan zijn dat ze hun eerder voorgeschreven behandelingen blijven nemen (patiënten met OSAHS die CPAP krijgen, moeten dit bijvoorbeeld blijven doen).
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de beschikbaarheid van een bijsluiter en zij moeten worden geïnstrueerd om de bijsluiter te lezen alvorens NUVIGIL in te nemen. Zie Patiënteninformatie aan het einde van deze etikettering voor de tekst van de bijsluiter voor patiënten.
Patiënten moeten worden geadviseerd contact op te nemen met hun arts als ze uitslag, depressie, angst of tekenen van psychose of manie ervaren.
Zwangerschap
Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts op de hoogte te stellen als ze zwanger worden of van plan zijn zwanger te worden tijdens de therapie. Patiënten moeten worden gewaarschuwd met betrekking tot het mogelijk verhoogde risico op zwangerschap bij het gebruik van steroïde anticonceptiva (inclusief depot of implanteerbaar) voorbehoedsmiddelen) met NUVIGIL en gedurende één maand na stopzetting van de behandeling (zie carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid en Zwangerschap).
verpleging
Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts op de hoogte te stellen als zij een baby borstvoeding geven.
Gelijktijdige medicatie
Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts te informeren als ze iets nemen of van plan zijn te nemen geneesmiddelen op recept of zonder recept verkrijgbaar, vanwege het potentieel voor interacties tussen NUVIGIL en andere medicijnen.
Alcohol
Patiënten moeten erop worden gewezen dat het gebruik van NUVIGIL in combinatie met alcohol niet is onderzocht. Patiënten moeten erop worden gewezen dat het verstandig is om alcohol te vermijden tijdens het gebruik van NUVIGIL.
Allergische reacties
Patiënten moeten worden geadviseerd om te stoppen met het innemen van NUVIGIL en hun arts op de hoogte te stellen als ze uitslag krijgen, netelroos, zweertjes in de mond, blaren, schilferende huid, slikproblemen of ademhaling of een gerelateerde allergie fenomeen.
Geneesmiddelinteracties
Mogelijke interacties met geneesmiddelen die cytochroom P450 iso-enzymen en andere leverenzymen remmen, induceren of metaboliseren
Vanwege de gedeeltelijke betrokkenheid van CYP3A-enzymen bij de metabole eliminatie van armodafinil, gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 / 5 (bijv. carbamazepine, fenobarbital, rifampin) of CYP3A4 / 5-remmers (bijv. ketoconazol, erytromycine) kunnen de plasmaconcentraties van armodafinil.
Het potentieel van NUVIGIL om het metabolisme van andere geneesmiddelen te veranderen door enzyminductie of remming
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2: In vitro gegevens hebben aangetoond dat armodafinil een zwakke inductieve respons vertoont voor CYP1A2 en mogelijk CYP3A activiteiten op een concentratiegerelateerde manier en aangetoond dat CYP2C19-activiteit omkeerbaar wordt geremd door armodafinil. Het effect op CYP1A2-activiteit werd echter niet klinisch waargenomen in een interactiestudie met cafeïne (zie Klinische Farmacologie, Farmacokinetiek, interacties tussen geneesmiddelen).
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 / 5 (bijv. Cyclosporine, ethinylestradiol, midazolam en triazolam): Chronische toediening van NUVIGIL resulteerde in matige inductie van CYP3A-activiteit. Vandaar de effectiviteit van geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A-enzymen (bijv. Cyclosporine, ethinyl estradiol, midazolam en triazolam) kunnen verminderd zijn na het starten van een gelijktijdige behandeling met NUVIGIL. Bij gelijktijdige toediening van armodafinil met midazolam werd een vermindering van 32% van de systemische blootstelling aan oraal midazolam waargenomen. Een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie Klinische Farmacologie, Farmacokinetiek, interacties tussen geneesmiddelen). Dergelijke effecten (verminderde concentraties) werden ook waargenomen bij gelijktijdige toediening van modafinil met cyclosporine, ethinylestradiol en triazolam.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C19 (bijv. Omeprazol, diazepam, fenytoïne en propranolol): Toediening van NUVIGIL resulteerde in matige remming van CYP2C19-activiteit. Daarom kan dosisverlaging vereist zijn voor sommige geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP2C19 (bijv. Fenytoïne, diazepam en propranolol, omeprazol en clomipramine) bij gelijktijdig gebruik met NUVIGIL. Een gelijktijdige toename van de blootstelling met 40% werd waargenomen bij gelijktijdige toediening van armodafinil met omeprazol. (Zien Klinische Farmacologie, Farmacokinetiek, interacties tussen geneesmiddelen).
Interacties met CNS Active drugs
Specifieke gegevens voor het potentieel van armodafinil-geneesmiddeleninteractie met actieve geneesmiddelen op het centraal zenuwstelsel zijn niet beschikbaar. De volgende beschikbare informatie over geneesmiddeleninteractie op modafinil moet echter van toepassing zijn op armodafinil (zie Beschrijving en Klinische Farmacologie).
Gelijktijdige toediening van modafinil met methylfenidaat of dextroamfetamine veroorzaakte geen significante veranderingen in de farmacokinetisch profiel van modafinil of een van beide stimulerende middelen, hoewel de absorptie van modafinil met ongeveer één werd vertraagd uur.
Gelijktijdige modafinil of clomipramine veranderde het PK-profiel van beide geneesmiddelen niet; één incident met verhoogde niveaus van clomipramine en zijn actieve metaboliet desmethylclomipramine werd echter gemeld bij een patiënt met narcolepsie tijdens de behandeling met modafinil.
Specifieke gegevens voor armodafinil of modafinil geneesmiddelinteractiepotentieel met monoamine-oxidaseremmers (MAO) zijn niet beschikbaar. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van MAO-remmers en NUVIGIL.
Interacties met andere geneesmiddelen
Specifieke gegevens voor het potentieel van armodafinil tussen geneesmiddelen zijn niet beschikbaar voor andere geneesmiddelen. De volgende beschikbare informatie over interacties tussen geneesmiddelen op modafinil moet echter van toepassing zijn op armodafinil.
warfarine - Gelijktijdige toediening van modafinil met warfarine veroorzaakte geen significante veranderingen in de farmacokinetische profielen van R- en S-warfarine. Aangezien echter slechts een enkele dosis warfarine in dit onderzoek werd getest, kan een farmacodynamische interactie niet worden uitgesloten. Daarom moet frequentere monitoring van protrombinetijden / INR worden overwogen wanneer NUVIGIL gelijktijdig wordt toegediend met warfarine.
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
carcinogenese
Carcinogeniciteitsstudies zijn niet uitgevoerd met alleen armodafinil. Carcinogeniteitsstudies werden uitgevoerd waarbij modafinil gedurende 78 weken aan muizen werd toegediend en 104 weken aan ratten in doses van 6, 30 en 60 mg / kg / dag. De hoogste bestudeerde dosis vertegenwoordigt 1,5 (muis) of 3 (rat) keer groter dan de aanbevolen volwassen dagelijkse dosis modafinil voor volwassenen (200 mg) op basis van mg / m2. Er was geen bewijs van tumorigenese geassocieerd met toediening van modafinil in deze studies. Omdat het muizenonderzoek echter een onvoldoende hoge dosis gebruikte die niet representatief was voor een maximaal getolereerde dosis, werd een daaropvolgend carcinogeniteitsonderzoek uitgevoerd in de Tg. AC transgene muis. Doses geëvalueerd in de Tg. AC-test was 125, 250 en 500 mg / kg / dag, dermaal toegediend. Er waren geen aanwijzingen voor tumorigeniciteit geassocieerd met toediening van modafinil; dit dermale model kan echter niet voldoende het carcinogene potentieel van een oraal toegediend geneesmiddel beoordelen.
mutagenese
Armodafinil werd geëvalueerd in een in vitro bacteriële reverse mutation assay en in een in vitro zoogdier chromosomale aberratie-test in menselijke lymfocyten. Armodafinil was negatief in deze assays, zowel in afwezigheid als in aanwezigheid van metabole activering.
Modafinil toonde geen bewijs van mutageen of clastogeen potentieel in een reeks in vitro (d.w.z. bacteriële reverse mutation assay, muis-lymfoomtk-assay, chromosomale aberratie assay in humane lymfocyten, celtransformatie assay in BALB / 3T3 muizenembryocellen) assays in afwezigheid of aanwezigheid van metabole activering, of in vivo (muisbeenmerg micronucleus) assays. Modafinil was ook negatief in de niet-geplande DNA-synthesetest bij hepatocyten van ratten.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling (tot implantatie) werd niet alleen met armodafinil uitgevoerd.
Orale toediening van modafinil (doses tot 480 mg / kg / dag) aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens paren en doorgaan bij vrouwen tot dag 7 van de zwangerschap veroorzaakte een toename van de tijd om op het hoogste niveau te paren dosis; er werden geen effecten waargenomen op andere vruchtbaarheid of reproductieve parameters. De dosis zonder effect van 240 mg / kg / dag was geassocieerd met een plasmamodafinilblootstelling (AUC) die ongeveer gelijk was aan die bij mensen bij de aanbevolen dosis van 200 mg.
Zwangerschap
Zwangerschap Categorie C.
In onderzoeken uitgevoerd bij ratten (armodafinil, modafinil) en konijnen (modafinil) werd ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen.
Orale toediening van armodafinil (60, 200 of 600 mg / kg / dag) aan zwangere ratten gedurende de periode van organogenese resulteerde in verhoogde incidentie van foetale viscerale en skeletvariaties bij de tussenliggende dosis of groter en verlaagd foetaal lichaamsgewicht op de hoogste dosis. De dosis zonder effect voor embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij ratten was geassocieerd met een plasma armodafinil blootstelling (AUC) ongeveer 0,03 keer de AUC bij mensen bij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 250 mg.
Modafinil (50, 100 of 200 mg / kg / dag) oraal toegediend aan zwangere ratten gedurende de veroorzaakte periode van organogenese, in afwezigheid van maternale toxiciteit, een toename van resorpties en een verhoogde incidentie van viscerale en skeletvariaties bij de nakomelingen op de hoogste dosis. De hogere dosis zonder effect voor embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij ratten werd geassocieerd met een plasma modafinil blootstelling ongeveer 0,5 maal de AUC bij mensen bij de aanbevolen dagelijkse dosis (RHD) van 200 mg. In een volgend onderzoek van maximaal 480 mg / kg / dag (blootstelling aan plasmamodafinil bij benadering 2 keer de AUC bij mensen bij de RHD) werden echter geen nadelige effecten op de ontwikkeling van het embryo waargenomen.
Modafinil oraal toegediend aan zwangere konijnen gedurende de periode van organogenese in doses tot 100 mg / kg / dag (AUC van plasma modafinil ongeveer gelijk aan de AUC bij mensen bij de RHD) had geen effect op embryofetal ontwikkeling; de gebruikte doses waren echter te laag om de effecten van modafinil op de embryofoetale ontwikkeling adequaat te beoordelen. In een daaropvolgend onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij doses van 45, 90 en 180 mg / kg / dag bij zwangere vrouwen konijnen, de incidentie van structurele veranderingen van de foetus en embryofoetale sterfte waren het hoogst toegenomen dosis. De hoogste dosis zonder effect voor ontwikkelingstoxiciteit was geassocieerd met een AUC van plasmamodafinil die ongeveer gelijk was aan de AUC bij mensen bij de RHD.
Toediening van Modafinil aan ratten tijdens dracht en lactatie bij orale doses tot 200 mg / kg / dag resulteerde in verminderde levensvatbaarheid bij de nakomelingen bij doses hoger dan 20 mg / kg / dag (AUC van plasmamodafinil ongeveer 0,1 maal de AUC bij mensen bij de RHD). Er werden geen effecten op postnatale ontwikkelings- en neuro-gedragsparameters waargenomen bij overlevende nakomelingen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies van armodafinil of modafinil bij zwangere vrouwen. Twee gevallen van intra-uteriene groeiachterstand en één geval van spontane abortus zijn gemeld in samenhang met armodafinil en modafinil. Hoewel de farmacologie van armodafinil niet identiek is aan die van de sympathomimetische amines, heeft het wel enkele farmacologische eigenschappen met deze klasse. Bepaalde van deze geneesmiddelen zijn in verband gebracht met intra-uteriene groeiachterstand en spontane abortussen. Of de met armodafinil gemelde gevallen drugsgerelateerd zijn, is onbekend.
Armodafinil of modafinil mogen alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Bevalling
Het effect van armodafinil op arbeid en bevalling bij mensen is niet systematisch onderzocht.
Moeders die borstvoeding geven
Het is niet bekend of armodafinil of zijn metabolieten worden uitgescheiden in moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen in moedermelk worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden wanneer NUVIGIL-tabletten worden toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
Gebruik bij kinderen
Veiligheid en effectiviteit van het gebruik van armodafinil bij personen jonger dan 17 jaar zijn niet vastgesteld. Ernstige uitslag is waargenomen bij pediatrische patiënten die modafinil kregen
Geiratrisch gebruik
Veiligheid en effectiviteit bij personen ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld.
top
Bijwerkingen
Armodafinil is geëvalueerd op veiligheid bij meer dan 1100 patiënten met overmatige slaperigheid geassocieerd met primaire slaapstoornissen en waakzaamheid. In klinische onderzoeken is gebleken dat NUVIGIL over het algemeen goed wordt verdragen en dat de meeste bijwerkingen mild tot matig waren.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen (â ‰ ¥ 5%) geassocieerd met het gebruik van NUVIGIL dat vaker voorkwam dan bij de met placebo behandelde patiënten waren hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid en slapeloosheid. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar in alle onderzoeken.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken stopten 44 van de 645 patiënten (7%) die NUVIGIL kregen vanwege een negatieve ervaring, vergeleken met 16 van de 445 (4%) van de patiënten die placebo kregen. De meest voorkomende reden voor stopzetting was hoofdpijn (1%).
Incidentie in gecontroleerde onderzoeken
De volgende tabel (tabel 3) geeft de bijwerkingen weer die met 1% of meer optraden en meer waren frequent bij patiënten behandeld met NUVIGIL dan bij patiënten in de placebogroep in de placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
De voorschrijver moet zich ervan bewust zijn dat de onderstaande cijfers niet kunnen worden gebruikt om de frequentie van bijwerkingen in het internet te voorspellen gangbare medische praktijk, waarbij patiëntkenmerken en andere factoren kunnen verschillen van die tijdens klinische studies. Evenzo kunnen de aangehaalde frequenties niet direct worden vergeleken met cijfers verkregen uit andere klinische onderzoeken met verschillende behandelingen, toepassingen of onderzoekers. Beoordeling van deze frequenties biedt voorschrijvers echter een basis om de relatieve bijdrage van medicijn- en niet-medicamenteuze factoren aan de incidentie van bijwerkingen in de bestudeerde populatie te schatten.
| Systeem / orgaanklasse MedDRA voorkeursterm |
Nuvigil (Procent, N = 645) |
Placebo (Procent, N = 445) |
ª Vier dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies in SWSD, OSAHS en narcolepsie; incidentie wordt afgerond op het dichtstbijzijnde hele procent. Inbegrepen zijn alleen die gebeurtenissen waarvoor de incidentie van Nuvigil groter is dan die van placebo. | ||
| Hartaandoeningen | ||
| hartkloppingen | 2 | 1 |
| Maagdarmstelselaandoeningen | ||
| Misselijkheid | 7 | 3 |
| Diarree | 4 | 2 |
| Droge mond | 4 | 1 |
| indigestie | 2 | 0 |
| Buikpijn Bovenste | 2 | 1 |
| Constipatie | 1 | 0 |
| braken | 1 | 0 |
| Losse ontlasting | 1 | 0 |
| Algemene aandoeningen en toedieningsvoorwaarden | ||
| Vermoeidheid | 2 | 1 |
| Dorst | 1 | 0 |
| Griepachtige ziekte | 1 | 0 |
| Pijn | 1 | 0 |
| pyrexia | 1 | 0 |
| Immuunsysteemaandoeningen | ||
| Seizoensgebonden allergie | 1 | 0 |
| onderzoeken | ||
| Gamma-glutamyltransferase verhoogd | 1 | 0 |
| Hartslag verhoogd | 1 | 0 |
| Voedings- en stofwisselingsstoornissen | ||
| anorexia | 1 | 0 |
| Verminderde eetlust | 1 | 0 |
| Zenuwstelselaandoeningen | ||
| Hoofdpijn | 17 | 9 |
| Duizeligheid | 5 | 2 |
| Verstoring in aandacht | 1 | 0 |
| Tremor | 1 | 0 |
| Migraine | 1 | 0 |
| Paraesthia | 1 | 0 |
| Psychiatrische stoornissen | ||
| Slapeloosheid | 5 | 1 |
| Ongerustheid | 4 | 1 |
| Depressie | 2 | 0 |
| Agitatie | 1 | 0 |
| Nervositeit | 1 | 0 |
| Depressieve bui | 1 | 0 |
| Nier- en urinewegaandoeningen | ||
| polyurie | 1 | 0 |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen | ||
| kortademigheid | 1 | 0 |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | ||
| Uitslag | 2 | 0 |
| Contact Dermatitis | 1 | 0 |
| hyperhydrosis | 1 | 0 |
Dosisafhankelijkheid van bijwerkingen
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waarbij doses van 150 mg / dag en 250 mg / dag Nuvigil en placebo werden vergeleken, de enige bijwerkingen die dosisafhankelijk leken te zijn, waren hoofdpijn, uitslag, depressie, droge mond, slapeloosheid en misselijkheid.
ª Vier dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studies in SWSD, OSAHS en narcolepsie. | ||||
| Systeem / orgaanklasse MedDRA voorkeursterm |
Nuvigil 250 mg (Percentage, N = 198) |
Nuvigil 150 mg (Percentage, N = 447) |
Nuvigil gecombineerde (Percentage, N = 645) |
Placebo (Percentage, N = 445) |
|---|---|---|---|---|
| Maagdarmstelselaandoeningen | ||||
| Misselijkheid | 9 | 6 | 7 | 3 |
| Droge mond | 7 | 2 | 4 | <1 |
| Zenuwstelselaandoeningen | ||||
| Hoofdpijn | 23 | 14 | 17 | 9 |
| Psychiatrische stoornissen | ||||
| Slapeloosheid | 6 | 4 | 5 | 1 |
| Depressie | 3 | 1 | 2 | <1 |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | ||||
| Uitslag | 4 | 1 | 2 | <1 |
Wijzigingen in vitale functies
Er waren kleine, maar consistente, verhogingen van gemiddelde waarden voor gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in gecontroleerde onderzoeken (zie Voorzorgsmaatregelen). Er was een kleine, maar consistente, gemiddelde toename van de polsslag ten opzichte van placebo in gecontroleerde studies. Deze toename varieerde van 0,9 tot 3,5 BPM.
Laboratoriumveranderingen
Klinische chemie, hematologie en urinalyseparameters werden in de onderzoeken gevolgd. Gemiddelde plasmaconcentraties van gamma-glutamyltransferase (GGT) en alkalische fosfatase (AP) bleken hoger te zijn na toediening van NUVIGIL, maar niet placebo. Weinig proefpersonen hadden echter GGT- of AP-verhogingen buiten het normale bereik. Er waren geen verschillen zichtbaar in alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, totaal eiwit, albumine of totale bilirubine, hoewel er zeldzame gevallen van geïsoleerde verhogingen van AST en / of ALT waren. Een enkel geval van milde pancytopenie werd waargenomen na 35 dagen behandeling en verdwenen na stopzetting van het geneesmiddel. Een kleine gemiddelde afname ten opzichte van de uitgangswaarde van serumurinezuur vergeleken met placebo werd gezien in klinische onderzoeken. De klinische betekenis van deze bevinding is onbekend.
ECG-wijzigingen
Geen patroon van ECG-afwijkingen kon worden toegeschreven aan NUVIGIL-toediening in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
top
Drugsmisbruik en afhankelijkheid
Gecontroleerde stofklasse
Armodafinil (NUVIGIL) is een gereguleerde stof van schema IV.
Misbruikpotentieel en afhankelijkheid
Hoewel het misbruikpotentieel van armodafinil niet specifiek is onderzocht, is het misbruikpotentieel waarschijnlijk vergelijkbaar met dat van modafinil (PROVIGIL). Bij mensen produceert modafinil psychoactieve en euforische effecten, veranderingen in stemming, perceptie, denken en gevoelens die typerend zijn voor andere CZS-stimulerende middelen. In in vitro bindende onderzoeken bindt modafinil aan de plaats voor heropname van dopamine en veroorzaakt een toename van extracellulaire dopamine, maar geen toename van dopamine-afgifte. Modafinil is versterkend, zoals blijkt uit zijn zelftoediening bij apen die eerder zijn getraind om zelf cocaïne toe te dienen. In sommige studies werd modafinil ook gedeeltelijk gediscrimineerd als stimulerend. Artsen moeten patiënten nauwlettend volgen, vooral degenen met een voorgeschiedenis van misbruik van drugs en / of stimulerende middelen (bijvoorbeeld methylfenidaat, amfetamine of cocaïne). Patiënten moeten worden geobserveerd op tekenen van misbruik of misbruik (bijv. Verhoging van doses of gedrag dat drugs zoekt).
Het misbruikpotentieel van modafinil (200, 400 en 800 mg) werd beoordeeld ten opzichte van methylfenidaat (45 en 90 mg) in een intramuraal onderzoek bij personen die ervaring hadden met misbruik van drugs. Resultaten van deze klinische studie toonden aan dat modafinil psychoactieve en euforische effecten en gevoelens produceerde die consistent zijn met andere geplande CZS-stimulerende middelen (methylfenidaat).
top
Overdose
Menselijke ervaring
Er zijn geen overdoses gemeld in de klinische studies van NUVIGIL. De symptomen van een overdosis NUVIGIL zijn waarschijnlijk vergelijkbaar met die van modafinil. Overdosering in klinische proeven met modafinil omvatte excitatie of agitatie, slapeloosheid en lichte of matige verhogingen van hemodynamische parameters. Uit postmarketingervaring met modafinil zijn er geen meldingen geweest van fatale overdoses waarbij alleen modafinil betrokken was (doses tot 12 gram). Overdoses met meerdere geneesmiddelen, waaronder modafinil, hebben tot fatale afloop geleid. Symptomen die het vaakst gepaard gaan met een overdosis modafinil, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn inbegrepen; slapeloosheid; symptomen van het centrale zenuwstelsel zoals rusteloosheid, desoriëntatie, verwarring, excitatie en hallucinatie; spijsverteringsveranderingen zoals misselijkheid en diarree; en cardiovasculaire veranderingen zoals tachycardie, bradycardie, hypertensie en pijn op de borst.
Beheer van overdoses
Er bestaat geen specifiek antidotum voor de toxische effecten van een overdosis NUVIGIL. Dergelijke overdoses moeten worden behandeld met primair ondersteunende zorg, inclusief cardiovasculaire monitoring. Als er geen contra-indicaties zijn, moet geïnduceerde braken of maagspoeling worden overwogen. Er zijn geen gegevens die wijzen op het nut van dialyse of verzuring van urine of alkalisatie bij het verbeteren van de eliminatie van geneesmiddelen. De arts moet overwegen contact op te nemen met een gifcentrum voor advies bij de behandeling van een overdosis.
top
Dosering en administratie
Obstructief slaapapneu / hypopneu syndroom (OSAHS) en narcolepsie
De aanbevolen dosis NUVIGIL voor patiënten met OSAHS of narcolepsie is 150 mg of 250 mg, toegediend als een enkele dosis in de ochtend. Bij patiënten met OSAHS zijn doses tot 250 mg / dag, gegeven als een enkele dosis, goed verdragen, maar er is is geen consistent bewijs dat deze dosis een bijkomend voordeel biedt naast de dosis van 150 mg / dag (zie Klinische Farmacologie en Klinische proeven).
Shift Work Sleep Disorder (SWSD)
De aanbevolen dosis NUVIGIL voor patiënten met SWSD is 150 mg, dagelijks toegediend ongeveer 1 uur vóór het begin van hun dienst.
Aanpassing van de dosering moet worden overwogen voor gelijktijdige medicijnen die substraten zijn voor CYP3A4 / 5, zoals steroïde anticonceptiva, triazolam en cyclosporine (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Geneesmiddelinteracties).
Geneesmiddelen die grotendeels worden geëlimineerd via het CYP2C19-metabolisme, zoals diazepam, propranolol en fenytoïne, kunnen langdurige eliminatie bij gelijktijdige toediening met NUVIGIL en kan dosisreductie en monitoring op toxiciteit vereisen (Zien Voorzorgsmaatregelen, Interacties tussen geneesmiddelen).
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie moet NUVIGIL in een lagere dosis worden toegediend (zie Klinische Farmacologie en Voorzorgsmaatregelen).
Er is onvoldoende informatie om de veiligheid en werkzaamheid van de dosering te bepalen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie Klinische Farmacologie en Voorzorgsmaatregelen).
Bij oudere patiënten kan de eliminatie van armodafinil en zijn metabolieten verminderd zijn als gevolg van veroudering. Daarom moet het gebruik van lagere doses bij deze populatie worden overwogen (zie Klinische Farmacologie en Voorzorgsmaatregelen).
top
Hoe geleverd / opslag en gebruik
Nuvigil® (armodafinil) tabletten [C-IV]
50 mg: Elke ronde, witte tot gebroken witte tablet heeft de inscriptie 
aan de ene kant en "205" aan de andere.
NDC 63459-205-60 - Flessen van 60
150 mg: Elke ovale, witte tot gebroken witte tablet heeft de inscriptie aan de ene kant en "215" aan de andere.
NDC 63459-215-60 - Flessen van 60
250 mg: Elke ovale, witte tot gebroken witte tablet heeft de inscriptie aan de ene kant en "225" aan de andere.
NDC 63459-225-60 - Flessen van 60
Bewaren bij 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Gefabriceerd voor:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
laatst bijgewerkt 02/2010
Nuvigil patiëntinformatieblad (In gewoon Engels)
Gedetailleerde informatie over Tekenen, symptomen, oorzaken, behandelingen van slaapstoornissen
De informatie in deze monografie is niet bedoeld om alle mogelijke toepassingen, aanwijzingen, voorzorgsmaatregelen, interacties tussen geneesmiddelen of bijwerkingen te dekken. Deze informatie is algemeen en is niet bedoeld als specifiek medisch advies. Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u vragen heeft over de medicijnen die u gebruikt of meer informatie wilt.
terug naar:
~ alle artikelen over slaapstoornissen
