Saphris (Asenapine) Gebruik, dosering, bijwerkingen

Saphris (Asenapine) Volledige voorschriftinformatie

Merknaam: Saphris®
Generieke naam: asenapine

Saphris (asenapine) is een antipsychotisch medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van bipolaire stoornis en schizofrenie. Gebruik, dosering, bijwerkingen van Saphris.

Inhoud:

Aanwijzingen en gebruik
Dosering en administratie
Doseringsvormen en sterktes
Contra
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
Bijwerkingen
Geneesmiddelinteracties
Gebruik in specifieke populaties
Drugsmisbruik en afhankelijkheid
Overdose
Beschrijving
Klinische Farmacologie
Niet-klinische Toxicologie
Klinische studies
Hoe geleverd
Informatie voor patiëntbegeleiding

Asenapine (Saphris) Patiënteninformatieblad (In gewoon Engels)

Waarschuwing: verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose die met antipsychotica worden behandeld, lopen een verhoogd risico op overlijden. Analyses van 17 placebogecontroleerde onderzoeken (modale duur van 10 weken), voornamelijk bij patiënten die atypisch antipsychoticum gebruikten geneesmiddelen, onthulde een risico op overlijden bij de met geneesmiddel behandelde patiënten van 1,6 tot 1,7 maal die waargenomen bij met placebo behandelde patiënten patiënten. In de loop van een typische 10 weken durende gecontroleerde studie was het sterftecijfer bij met geneesmiddel behandelde patiënten ongeveer 4,5%, vergeleken met een percentage van ongeveer 2,6% in de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden, bleken de meeste sterfgevallen cardiovasculair (bijvoorbeeld hartfalen, plotselinge dood) of infectieus (bijvoorbeeld longontsteking) van aard te zijn. Observatiestudies suggereren dat, vergelijkbaar met atypische antipsychotica, behandeling met conventionele antipsychotica de mortaliteit kan verhogen. Het is niet duidelijk in hoeverre de bevindingen van verhoogde mortaliteit in observationele studies kunnen worden toegeschreven aan het antipsychoticum in tegenstelling tot sommige kenmerken van de patiënten. SAPHRIS® (asenapine) is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose [zie

Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.1)].

---

---

1 Indicaties en gebruik

1.1 Schizofrenie

SAPHRIS is geïndiceerd voor de acute behandeling van schizofrenie bij volwassenen [zie Klinische studies (14.1)] i. De arts die ervoor kiest om SAPHRIS voor langere tijd bij schizofrenie te gebruiken, moet de langetermijnrisico's en voordelen van het geneesmiddel voor de individuele patiënt periodiek opnieuw evalueren [zie Dosering en administratie (2.1)].

1.2 Bipolaire stoornis

SAPHRIS is geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of gemengde episodes geassocieerd met een bipolaire I-stoornis met of zonder psychotische kenmerken bij volwassenen [zie Klinische studies (14.2)]. Als SAPHRIS gedurende langere tijd wordt gebruikt bij een bipolaire stoornis, moet de arts de langetermijnrisico's en voordelen van het geneesmiddel voor de individuele patiënt periodiek opnieuw evalueren [zie Dosering en administratie (2.2)].

top

2 Dosering en toediening

2.1 Schizofrenie

Gebruikelijke dosis voor acute behandeling bij volwassenen: De aanbevolen start- en doeldosis van SAPHRIS is 5 mg tweemaal daags. In gecontroleerde studies was er geen suggestie van extra voordeel met de hogere dosis, maar er was een duidelijke toename van bepaalde bijwerkingen. De veiligheid van doses boven 10 mg tweemaal daags is niet geëvalueerd in klinische studies.

Onderhoudsbehandeling: Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn om de vraag te beantwoorden hoe lang de schizofrene patiënt is zou moeten blijven op SAPHRIS, wordt over het algemeen aanbevolen dat de reagerende patiënten verder gaan dan de acute respons.

2.2 Bipolaire stoornis

Gebruikelijke dosis voor acute behandeling bij volwassenen: De aanbevolen startdosis SAPHRIS, en de dosis die door 90% van de onderzochte patiënten wordt gehandhaafd, is tweemaal daags 10 mg. De dosis kan worden verlaagd tot 5 mg tweemaal daags als er bijwerkingen zijn.

In gecontroleerde onderzoeken was de startdosis voor SAPHRIS tweemaal daags 10 mg. Op de tweede en daaropvolgende dagen van de onderzoeken kon de dosis worden verlaagd tot 5 mg tweemaal daags, op basis van de verdraagbaarheid, maar bij minder dan 10% van de patiënten werd de dosis verlaagd. De veiligheid van doses boven 10 mg tweemaal daags is niet geëvalueerd in klinische onderzoeken.

Onderhoudsbehandeling: Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn om de vraag te beantwoorden hoe lang de bipolaire patiënt zou moeten zijn blijven op SAPHRIS, wordt over het algemeen aanbevolen dat reagerende patiënten verder gaan dan de acute respons.

2.3 Beheerinstructies

SAPHRIS is een tablet voor sublinguaal gebruik. Om een ​​optimale absorptie te waarborgen, moeten patiënten de instructie krijgen om de tablet onder de tong te plaatsen en volledig op te lossen. De tablet lost binnen enkele seconden op in speeksel. SAPHRIS tabletten voor sublinguaal gebruik mogen niet worden verpletterd, gekauwd of ingeslikt [zie Klinische Farmacologie (12.3)]. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om gedurende 10 minuten na toediening niet te eten of te drinken [zie Klinische Farmacologie (12.3) en Informatie voor patiëntbegeleiding (17.1)].

2.4 Dosering in speciale populaties

In een onderzoek bij personen met een leverfunctiestoornis die werden behandeld met een enkele dosis SAPHRIS 5 mg, was er een toename van blootstelling aan asenapine (vergeleken met personen met een normale leverfunctie), die gecorreleerd was met de mate van leverfunctie impairment. Hoewel de resultaten aangaven dat geen dosisaanpassingen nodig zijn bij patiënten met milde (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie, was er een 7-voudige toename (gemiddeld) in asenapineconcentraties bij personen met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) vergeleken met de concentraties van personen bij personen met een normale leverfunctie. Daarom wordt SAPHRIS niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie [zie Gebruik in speciale populaties (8.7)]. Aanpassingen van de dosering zijn niet routinematig vereist op basis van leeftijd, geslacht, ras of nierfunctiestoornis [zie Gebruik in specifieke populaties (8.4, 8.5, 8.6) en Klinische Farmacologie (12.3)].

2.5 Overschakelen van andere antipsychotica

Er zijn geen systematisch verzamelde gegevens om specifiek over te schakelen van patiënten met schizofrenie of bipolaire manie van andere antipsychotica naar SAPHRIS of betreffende gelijktijdige toediening met andere antipsychotica. Hoewel onmiddellijke stopzetting van de vorige antipsychotische behandeling voor sommige patiënten met schizofrenie acceptabel kan zijn, kan een geleidelijkere stopzetting het meest geschikt zijn voor anderen. In alle gevallen moet de periode van overlappende antipsychotische toediening worden geminimaliseerd.

top

3 Doseringsvormen en sterktes

• SAPHRIS 5 mg tabletten zijn ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik, met "5" aan één zijde.
• SAPHRIS 10 mg tabletten zijn ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik, met "10" aan één zijde.

4 Contra-indicaties

Geen

top

5 Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen

5.1 Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie-gerelateerde psychose

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose die met antipsychotica worden behandeld, lopen een verhoogd risico op overlijden. SAPHRIS is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose [zie Boxed Waarschuwing].

5.2 Cerebrovasculaire bijwerkingen, waaronder beroerte, bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

In placebogecontroleerde onderzoeken met risperidon, aripiprazol en olanzapine bij oudere personen met dementie was er een hogere incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen (cerebrovasculaire ongevallen en voorbijgaande ischemische aanvallen) inclusief dodelijke slachtoffers vergeleken met met placebo behandelde onderwerpen. SAPHRIS is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose [zie ook Boxed Waarschuwing en Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.1)].

5.3 Maligne neuroleptisch syndroom

Een potentieel fataal symptoomcomplex dat soms Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) wordt genoemd, is gemeld in samenhang met de toediening van antipsychotica, waaronder SAPHRIS. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hart ritmestoornissen). Bijkomende symptomen zijn verhoogde creatinefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen.

De diagnostische evaluatie van patiënten met dit syndroom is ingewikkeld. Het is belangrijk om gevallen uit te sluiten waarin de klinische presentatie zowel ernstige medische ziekten omvat (bijv. longontsteking, systemische infectie) en onbehandelde of onvoldoende behandelde extrapiramidale tekenen en symptomen (EPS). Andere belangrijke overwegingen bij de differentiële diagnose omvatten centrale anticholinerge toxiciteit, zonnesteek, medicijnkoorts en primaire pathologie van het centrale zenuwstelsel.

Het beheer van NMS moet omvatten: 1) onmiddellijke stopzetting van antipsychotische geneesmiddelen en andere geneesmiddelen die niet essentieel zijn voor gelijktijdige therapie; 2) intensieve symptomatische behandeling en medische monitoring; en 3) behandeling van bijkomende ernstige medische problemen waarvoor specifieke behandelingen beschikbaar zijn. Er is geen algemene overeenstemming over specifieke farmacologische behandelingsschema's voor NMS.

Als een patiënt antipsychotische behandeling nodig heeft na herstel van NMS, moet de mogelijke herintroductie van medicamenteuze behandeling zorgvuldig worden overwogen. De patiënt moet zorgvuldig worden gevolgd, omdat recidieven van NMS zijn gemeld.

5.4 Tardieve dyskinesie

Een syndroom van mogelijk onomkeerbare, onvrijwillige, dyskinetische bewegingen kan zich ontwikkelen bij patiënten die worden behandeld met antipsychotica. Hoewel de prevalentie van het syndroom het hoogst lijkt te zijn bij ouderen, vooral oudere vrouwen, is het onmogelijk om erop te vertrouwen op basis van prevalentieschattingen om bij het begin van een antipsychotische behandeling te voorspellen welke patiënten waarschijnlijk de syndroom. Of antipsychotische geneesmiddelen verschillen in hun potentieel om tardieve dyskinesie (TD) te veroorzaken, is onbekend.

Aangenomen wordt dat het risico op het ontwikkelen van TD en de waarschijnlijkheid dat het onomkeerbaar zal worden met de duur van de behandeling en de totale cumulatieve dosis antipsychotica die aan de patiënt is toegediend toenemen. Het syndroom kan zich echter ontwikkelen, hoewel veel minder vaak, na relatief korte behandelingsperioden bij lage doses.

Er is geen bekende behandeling voor vastgestelde gevallen van TD, hoewel het syndroom, gedeeltelijk of volledig, kan overgaan als de antipsychotische behandeling wordt stopgezet. Antipsychotische behandeling zelf kan echter de tekenen en symptomen van het syndroom onderdrukken (of gedeeltelijk onderdrukken) en daardoor mogelijk het onderliggende proces maskeren. Het effect dat symptomatische onderdrukking heeft op het lange termijn verloop van het syndroom is onbekend.

Gezien deze overwegingen, moet SAPHRIS worden voorgeschreven op een manier die het optreden van TD hoogstwaarschijnlijk minimaliseert. Chronische antipsychotische behandeling moet in het algemeen worden gereserveerd voor patiënten die lijden aan een chronische ziekte waarvan (1) bekend is dat ze op reageren antipsychotische medicijnen, en (2) voor wie alternatieve, even effectieve, maar mogelijk minder schadelijke behandelingen niet beschikbaar zijn of eigenen. Bij patiënten die chronische behandeling nodig hebben, moet worden gezocht naar de kleinste dosis en de kortste behandelingsduur die een bevredigende klinische respons oplevert. De behoefte aan voortgezette behandeling moet regelmatig opnieuw worden beoordeeld.

Als tekenen en symptomen van TD optreden bij een patiënt die SAPHRIS gebruikt, moet het staken van het geneesmiddel worden overwogen. Sommige patiënten kunnen echter een behandeling met SAPHRIS nodig hebben ondanks de aanwezigheid van het syndroom.

5.5 Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglycemie, in sommige gevallen extreem en geassocieerd met ketoacidose of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica. In klinische onderzoeken met SAPHRIS was het optreden van bijwerkingen gerelateerd aan glucosemetabolisme minder dan 1% in zowel de SAPHRIS- als de placebogroep. Beoordeling van het verband tussen atypisch antipsychotisch gebruik en glucose-afwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogde achtergrondrisico van diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie en de toenemende incidentie van diabetes mellitus in het algemeen bevolking. Gezien deze confounders, is de relatie tussen atypisch antipsychotisch gebruik en hyperglykemie-gerelateerde bijwerkingen niet volledig begrepen. Epidemiologische studies, die geen SAPHRIS bevatten, suggereren echter een verhoogd risico op behandeling hyperglykemie-gerelateerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met de atypische antipsychotica die hierin zijn opgenomen studies.

Patiënten met een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus die zijn gestart met atypische antipsychotica, moeten regelmatig worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole. Patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus (bijvoorbeeld obesitas, familiegeschiedenis van diabetes) die beginnen met de behandeling atypische antipsychotica moeten aan het begin van de behandeling en periodiek tijdens het vasten bloedglucosetests ondergaan behandeling. Elke patiënt die wordt behandeld met atypische antipsychotica moet worden gecontroleerd op symptomen van hyperglykemie, waaronder polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte. Patiënten die symptomen van hyperglykemie ontwikkelen tijdens de behandeling met atypische antipsychotica, moeten nuchtere bloedglucosemetingen ondergaan. In sommige gevallen is hyperglykemie verdwenen wanneer het atypische antipsychoticum werd stopgezet; sommige patiënten vereisten echter voortzetting van de anti-diabetische behandeling ondanks stopzetting van het antipsychoticum.

5.6 Gewichtstoename

In kortdurende schizofrenie- en bipolaire maniestudies waren er verschillen in gemiddelde gewichtstoename tussen met SAPHRIS behandelde en met placebo behandelde patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde schizofrenie-onderzoeken was de gemiddelde gewichtstoename 1,1 kg voor met SAPHRIS behandelde patiënten vergeleken met 0,1 kg voor met placebo behandelde patiënten. Het aandeel patiënten met een â ‰ ¥ 7% toename in lichaamsgewicht (op eindpunt) was 4,9% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 2% voor met placebo behandelde patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken was de gemiddelde gewichtstoename voor met SAPHRIS behandelde patiënten 1,3 kg vergeleken met 0,2 kg voor met placebo behandelde patiënten. Het aandeel van de patiënten met een â ‰ ¥ 7% toename van het lichaamsgewicht (op eindpunt) was 5,8% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 0,5% voor met placebo behandelde patiënten.

In een 52 weken durende, dubbelblinde, comparator-gecontroleerde studie van patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis was de gemiddelde gewichtstoename vanaf de uitgangswaarde 0,9 kg. Het aandeel patiënten met een â â ¥ 7% toename van het lichaamsgewicht (op eindpunt) was 14,7%. Tabel 1 geeft de gemiddelde gewichtsverandering ten opzichte van de uitgangswaarde en het aandeel patiënten met een gewichtstoename van â ‰ ¥ 7% gecategoriseerd naar Body Mass Index (BMI) bij de uitgangswaarde:

TABEL 1: Resultaten gewichtsverandering gecategoriseerd op basis van BMI bij baseline: 52 dagen vergelijkende studie met vergelijkende controle bij schizofrenie.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - â ‰ ¤ 27 SAPHRIS N = 290	BMI> 27 SAPHRIS N = 302
Gemiddelde verandering van Baseline (kg)	1.7	1	0
% met â ‰ ¥ 7% toename in lichaamsgewicht	22%	13%	9%

5.7 Orthostatische hypotensie, syncope en andere hemodynamische effecten

SAPHRIS kan bij sommige patiënten, vooral in het begin van de behandeling, orthostatische hypotensie en syncope induceren vanwege zijn Î ± 1-adrenerge antagonistische activiteit. In kortdurende schizofrenie-onderzoeken werd syncope gemeld bij 0,2% (1/572) van de patiënten die werden behandeld therapeutische doses (5 mg of 10 mg tweemaal daags) van SAPHRIS, vergeleken met 0,3% (1/378) van de patiënten behandeld met placebo. In bipolaire manieonderzoeken op korte termijn werd syncope gemeld bij 0,3% (1/379) van de patiënten die werden behandeld met therapeutische doses (5 mg of 10 mg tweemaal daags) van SAPHRIS, vergeleken met 0% (0/203) van patiënten behandeld met placebo. Tijdens klinische onderzoeken met SAPHRIS, inclusief langetermijnonderzoeken zonder vergelijking met placebo, werd syncope gemeld bij 0,6% (11/1953) van de patiënten die met SAPHRIS werden behandeld.

Vier normale vrijwilligers in klinische farmacologiestudies die werden behandeld met intraveneuze, orale of sublinguale SAPHRIS ondervonden hypotensie, bradycardie en bijholtepauzes. Deze verdwenen spontaan in 3 gevallen, maar het vierde subject ontving externe hartmassage. Het risico op deze reeks hypotensie, bradycardie en sinuspauze kan groter zijn bij niet-psychiatrische patiënten patiënten vergeleken met psychiatrische patiënten die mogelijk meer aangepast zijn aan bepaalde effecten van psychotrope verdovende middelen.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd over niet-farmacologische interventies die helpen het optreden van orthostatische hypotensie te verminderen (bijvoorbeeld een paar minuten op de rand van het bed zitten voordat u 's ochtends probeert op te staan ​​en langzaam opstaan ​​uit een zittende positie). SAPHRIS moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij (1) patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (geschiedenis van een hartinfarct of ischemische hartziekte, hartfalen of geleiding afwijkingen), cerebrovasculaire aandoeningen of aandoeningen die patiënten vatbaar maken voor hypotensie (uitdroging, hypovolemie en behandeling met antihypertensiva) geneesmiddelen); en (2) bij ouderen. SAPHRIS moet voorzichtig worden gebruikt bij de behandeling van patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die hypotensie, bradycardie, ademhalingsdepressie of depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken [zie Geneesmiddeleninteracties (7)]. Controle van orthostatische vitale functies moet bij al dergelijke patiënten worden overwogen en een dosisverlaging moet worden overwogen als hypotensie optreedt.

5.8 Leukopenie, neutropenie en agranulocytose

In klinische studies en postmarketingervaring zijn voorvallen van leukopenie / neutropenie tijdelijk gemeld in verband met antipsychotische middelen, waaronder SAPHRIS. Agranulocytose (inclusief fatale gevallen) is gemeld bij andere middelen in de klas.

Mogelijke risicofactoren voor leukopenie / neutropenie omvatten reeds bestaande lage witte bloedcellen (WBC) en geschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde leukopenie / neutropenie. Patiënten met een reeds bestaande lage WBC of een geschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde leukopenie / neutropenie moeten hun volledige bloedbeeld (CBC) laten controleren vaak tijdens de eerste paar maanden van therapie en SAPHRIS moet worden gestaakt bij het eerste teken van achteruitgang in WBC in afwezigheid van andere oorzakelijke factoren.

Patiënten met neutropenie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op koorts of andere symptomen of tekenen van infectie en onmiddellijk worden behandeld als dergelijke symptomen of tekenen optreden. Patiënten met ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <1000 / mm3) moeten SAPHRIS staken en hun WBC laten volgen tot herstel.

5.9 QT-verlenging

De effecten van SAPHRIS op het QT / QTc-interval werden geëvalueerd in een specifiek QT-onderzoek. Deze studie omvatte SAPHRIS doses van 5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg tweemaal daags en placebo, en werd klinisch uitgevoerd in 151 stabiele patiënten met schizofrenie, met elektrocardiografische beoordelingen gedurende het doseringsinterval bij aanvang en stabiel staat. Bij deze doses werd SAPHRIS geassocieerd met verhogingen van het QTc-interval variërend van 2 tot 5 msec vergeleken met placebo. Geen van de patiënten behandeld met SAPHRIS ondervond een QTc-toename van â ‰ ¥ 60 msec ten opzichte van nulmetingen, noch ervoer enige patiënt een QTc van â ‰ ¥ 500 msec.

Elektrocardiogram (ECG) metingen werden op verschillende tijdstippen tijdens het SAPHRIS klinische studieprogramma uitgevoerd (doses van 5 mg of 10 mg tweemaal daags). QT-verlengingen na baseline van meer dan 500 msec werden in vergelijkbare kortetermijnonderzoeken met vergelijkbare snelheden gerapporteerd voor SAPHRIS en placebo. Er waren geen meldingen van torsade de pointes of andere bijwerkingen geassocieerd met vertraagde ventriculaire repolarisatie.

Het gebruik van SAPHRIS moet worden vermeden in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen, waaronder klasse 1A antiaritmica (bijv. Kinidine, procaïnamide) of klasse 3 antiaritmica (bijvoorbeeld amiodaron, sotalol), antipsychotische medicijnen (bijvoorbeeld ziprasidon, chloorpromazine, thioridazine) en antibiotica (bijvoorbeeld gatifloxacine, moxifloxacine). SAPHRIS moet ook worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen en in andere omstandigheden die het risico op voorkomen van torsade de pointes en / of plotselinge dood in combinatie met het gebruik van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, waaronder bradycardie; hypokaliëmie of hypomagnesiëmie; en aanwezigheid van aangeboren verlenging van het QT-interval.

5.10 Hyperprolactinemie

Net als andere geneesmiddelen die dopamine D2-receptoren antagoniseren, kan SAPHRIS de prolactinespiegels verhogen en de verhoging kan aanhouden tijdens chronische toediening. Hyperprolactinemie kan hypothalamische GnRH onderdrukken, wat resulteert in een verminderde hypofyse gonadotropinesecretie. Dit kan op zijn beurt de reproductieve functie remmen door gonadale steroïdogenese bij zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten te beïnvloeden. Galactorroe, amenorroe, gynaecomastie en impotentie zijn gemeld bij patiënten die prolactineverhogende verbindingen kregen. Langdurige hyperprolactinemie, wanneer geassocieerd met hypogonadisme, kan leiden tot verminderde botdichtheid bij zowel vrouwelijke als mannelijke personen. In klinische onderzoeken met SAPHRIS waren de incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan abnormale prolactinespiegels 0,4% versus 0% voor placebo [zie Bijwerkingen (6.2)].

Weefselkweekexperimenten geven aan dat ongeveer een derde van de menselijke borstkankers prolactine-afhankelijk is in vitro, a factor van potentieel belang als het voorschrijven van deze geneesmiddelen wordt overwogen bij een patiënt met eerder gedetecteerde borstkanker kanker. Klinische studies noch epidemiologische studies die tot op heden zijn uitgevoerd, hebben een verband aangetoond tussen chronisch toediening van deze klasse geneesmiddelen en tumorigenese bij mensen, maar het beschikbare bewijs is te beperkt om dat te zijn sluitend.

5.11 Epileptische aanvallen

Epileptische aanvallen werden gemeld bij 0% en 0,3% (0/572, 1/379) van de patiënten die werden behandeld met doses van 5 mg en 10 mg tweemaal daags SAPHRIS, vergeleken met 0% (0/503, 0/203) van patiënten die met placebo werden behandeld in kortdurende schizofrenie- en bipolaire manieonderzoeken, respectievelijk. Tijdens klinische onderzoeken met SAPHRIS, inclusief langetermijnonderzoeken zonder vergelijking met placebo, werden epileptische aanvallen gemeld bij 0,3% (5/1953) van de patiënten die met SAPHRIS werden behandeld. Net als bij andere antipsychotische geneesmiddelen, moet SAPHRIS met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van toevallen of met aandoeningen die mogelijk de aanvalsdrempel verlagen, bijvoorbeeld dementie van Alzheimer. Aandoeningen die de convulsiedrempel verlagen, kunnen vaker voorkomen bij patiënten van 65 jaar of ouder.

5.12 Potentieel voor cognitieve en motorische stoornissen

Slaperigheid werd gemeld bij patiënten die werden behandeld met SAPHRIS. Het was meestal van voorbijgaande aard met de hoogste incidentie gemeld tijdens de eerste week van de behandeling. In kortetermijn, placebogecontroleerde schizofrenie-onderzoeken met vaste dosis werd slaperigheid gemeld bij 15% (41/274) van de patiënten die SAPHRIS 5 mg tweemaal daags en bij 13% (26/208) van de patiënten met SAPHRIS 10 mg tweemaal daags vergeleken met 7% (26/378) van placebo patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken met therapeutische doses (5-10 mg tweemaal daags), slaperigheid werd gemeld bij 24% (90/379) van de patiënten met SAPHRIS vergeleken met 6% (13/203) van placebo patiënten. Tijdens klinische onderzoeken met SAPHRIS, inclusief langetermijnonderzoeken zonder vergelijking met placebo, werd slaperigheid gemeld bij 18% (358/1953) van de patiënten die met SAPHRIS werden behandeld. Slaperigheid (inclusief sedatie) leidde tot stopzetting bij 0,6% (12/1953) van de patiënten in kortlopende, placebogecontroleerde onderzoeken.

Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het uitvoeren van activiteiten die mentale alertheid vereisen, zoals gevaarlijk opereren machines of het besturen van een motorvoertuig, totdat ze redelijk zeker zijn dat SAPHRIS-therapie hen niet beïnvloedt nadelig.

5.13 Lichaamstemperatuurregeling

Verstoring van het vermogen van het lichaam om de kernlichaamstemperatuur te verlagen is toegeschreven aan antipsychotische middelen. In de placebogecontroleerde onderzoeken op korte termijn voor zowel schizofrenie als acute bipolaire stoornis, de incidentie van bijwerkingen die duiden op een stijging van de lichaamstemperatuur was laag (â ‰ ¤ 1%) en vergelijkbaar met placebo. Tijdens klinische onderzoeken met SAPHRIS, inclusief langetermijnonderzoeken zonder vergelijking met placebo, zijn de incidentie van bijwerkingen die wijzen op een stijging van de lichaamstemperatuur (pyrexie en zich warm voelen) was ≤ 1%. Passende zorg wordt geadviseerd bij het voorschrijven van SAPHRIS voor patiënten die aandoeningen ervaren die kunnen bijdragen aan een verhoging van het kernlichaam temperatuur, bijvoorbeeld zware inspanning, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van medicatie met anticholinerge activiteit, of het ondergaan van uitdroging.

5.14 Zelfmoord

De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis, en nauwlettend toezicht op hoogrisicopatiënten moet vergezeld gaan van medicamenteuze therapie. Voorschriften voor SAPHRIS moeten worden geschreven voor de kleinste hoeveelheid tabletten in overeenstemming met goed patiëntenbeheer om het risico op overdosering te verminderen.

5.15 Dysfagie

Slokdarmdysmotiliteit en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica. Dysfagie werd gemeld bij 0,2% en 0% (1/572, 0/379) van patiënten die werden behandeld met therapeutische doses (5-10 mg tweemaal daags) van SAPHRIS in vergelijking met 0% (0/378, 0/203) van patiënten die met placebo werden behandeld in kortdurende schizofrenie- en bipolaire manieonderzoeken, respectievelijk. Tijdens klinische onderzoeken met SAPHRIS, inclusief langetermijnonderzoeken zonder vergelijking met placebo, werd dysfagie gemeld bij 0,1% (2/1953) van de patiënten die met SAPHRIS werden behandeld.

Aspiratiepneumonie is een veel voorkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij oudere patiënten, met name die met gevorderde dementie van Alzheimer. SAPHRIS is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose en mag niet worden gebruikt bij patiënten met een risico op aspiratiepneumonie [zie ook Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.1)].

5.16 Gebruik bij patiënten met bijkomende ziekte

Klinische ervaring met SAPHRIS bij patiënten met bepaalde bijkomende systemische ziekten is beperkt [zie Klinische Farmacologie (12.3)].

SAPHRIS is niet geëvalueerd bij patiënten met een recente geschiedenis van een hartinfarct of een instabiele hartziekte. Patiënten met deze diagnoses werden uitgesloten van premarketing klinische onderzoeken. Vanwege het risico op orthostatische hypotensie met SAPHRIS, is voorzichtigheid geboden bij hartpatiënten [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.6)].

top

6 Bijwerkingen

6.1 Algemeen bijwerkingenprofiel

De volgende bijwerkingen worden meer gedetailleerd besproken in andere rubrieken van de etikettering:

• Gebruik bij oudere patiënten met dementie-gerelateerde psychose [zie Boxed Waarschuwing en Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.1 en 5.2)]
• Maligne neuroleptisch syndroom [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.3)]
• Tardieve dyskinesie [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.4)]
• Hyperglykemie en diabetes mellitus [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.5)]
• Gewichtstoename [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.6)]
• Orthostatische hypotensie, syncope en andere hemodynamische effecten [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.7)]
• Leukopenie, Neutropenie en Agranulocytose [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.8)]
• QT-intervalverlenging [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.9)]
• Hyperprolactinemie [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.10)]
• Epileptische aanvallen [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.11)]
• Potentieel voor cognitieve en motorische beperking [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.12)]
• Lichaamstemperatuurregeling [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.13)]
• Zelfmoord [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.14)]
• Dysfagie [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.15)]
• Gebruik bij patiënten met bijkomende ziekte [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.16)]

De meest voorkomende bijwerkingen (â ‰ ¥ 5% en ten minste het dubbele van het percentage placebo) bij schizofrenie waren acathisie, orale hypo-esthesie en slaperigheid.

De meest voorkomende bijwerkingen (â ‰ ¥ 5% en ten minste tweemaal het percentage bij placebo) bij bipolaire stoornis waren slaperigheid, duizeligheid, extrapiramidale symptomen anders dan akathisie en gewichtstoename.

De onderstaande informatie is afgeleid van een database met klinische proeven voor SAPHRIS bestaande uit meer dan 3350 patiënten en / of normale personen die eraan zijn blootgesteld één of meer sublinguale doses SAPHRIS. Van deze personen waren 1953 (1480 bij schizofrenie en 473 bij acute bipolaire manie) patiënten die nam deel aan effectiviteitsonderzoeken met meerdere doses van therapeutische doses (5 of 10 mg tweemaal daags, met een totale ervaring van ongeveer 611 patiëntjaren). Een totaal van 486 met SAPHRIS behandelde patiënten werd gedurende ten minste 24 weken behandeld en 293 met SAPHRIS behandelde patiënten hadden een blootstelling van ten minste 52 weken.

De vermelde frequenties van bijwerkingen vertegenwoordigen het aandeel personen dat een behandelingsgerelateerde bijwerking van het vermelde type heeft ervaren. Een reactie werd als opkomende behandeling beschouwd als deze voor het eerst optrad of verergerde tijdens het ontvangen van therapie na evaluatie bij aanvang. De cijfers in de tabellen en tabellen kunnen niet worden gebruikt om de incidentie van bijwerkingen in de loop van de gebruikelijke tijd te voorspellen medische praktijk waarbij de kenmerken van de patiënt en andere factoren verschillen van die in de klinische onderzoeken. Evenzo kunnen de aangehaalde frequenties niet worden vergeleken met cijfers verkregen uit andere klinische onderzoeken met verschillende behandelingen, toepassingen en onderzoekers. De genoemde cijfers bieden de voorschrijver echter wel enige basis voor het schatten van de relatieve bijdrage van geneesmiddelen en niet-medicamenteuze factoren aan de incidentie van bijwerkingen in de onderzochte populatie.

6.2 Ervaring met klinische studies

Volwassen patiënten met schizofrenie: De volgende bevindingen zijn gebaseerd op de kortetermijn placebogecontroleerde premarketing-onderzoeken voor schizofrenie (een pool van drie 6 weken durende vaste dosis onderzoeken en één 6 weken durende flexibele dosis proef) waarin sublinguale SAPHRIS werd toegediend in doses variërend van 5 tot 10 mg tweemaal dagelijks.

Bijwerkingen geassocieerd met stopzetting van de behandeling: In totaal stopte 9% van de met SAPHRIS behandelde patiënten en 10% van de placebo-patiënten vanwege bijwerkingen. Er waren geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen geassocieerd met stopzetting bij patiënten behandeld met SAPHRIS met een snelheid van ten minste 1% en ten minste tweemaal de placebogroep.

Bijwerkingen die optreden bij een incidentie van 2% of meer bij met SAPHRIS behandelde schizofrene patiënten: Bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van SAPHRIS (incidentie van 2% of meer, afgerond op het dichtstbijzijnde percentage, en SAPHRIS incidentie groter dan placebo) die optrad tijdens acute therapie (tot 6 weken bij patiënten met schizofrenie) worden weergegeven in Tafel 2.

TABEL 2: Bijwerkingen gerapporteerd bij 2% of meer van de proefpersonen in een van de SAPHRIS-dosisGroepen en die plaatsvonden met een grotere incidentie dan in de Placebo-groep in 6 weken durende Schizofrenie-onderzoeken

Systeem / orgaanklasse / Gewenste termijn	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg tweemaal dagelijks N = 274	SAPHRIS 10 mg tweemaal dagelijks N = 208	Allemaal SAPHRIS § 5 of 10 mg tweemaal dagelijks N = 572
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie	6%	7%	4%	5%
Droge mond	1%	3%	1%	2%
Orale hypo-esthesie	1%	6%	7%	5%
Speeksel hypersecretie	0%	<1%	4%	2%
Maag ongemak	1%	<1%	3%	2%
braken	5%	4%	7%	5%
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid	3%	4%	3%	3%
Prikkelbaarheid	<1%	2%	1%	2%
onderzoeken
Gewichtstoename	<1%	2%	2%	3%
Stofwisselingsstoornissen
Verhoogde eetlust	<1%	3%	0%	2%
Zenuwstelselaandoeningen
acathisie *	3%	4%	11%	6%
Duizeligheid	4%	7%	3%	5%
Extrapiramidale symptomen (exclusief akathisie)â€	7%	9%	12%	10%
Slaperigheidc	7%	15%	13%	13%
Psychiatrische stoornissen
Slapeloosheid	13%	16%	15%	15%
Bloedvataandoeningen
hypertensie	2%	2%	3%	2%
* Akathisie omvat: akathisie en hyperkinesie. †Extrapiramidale symptomen omvatten dystonie, oculogyratie, dyskinesie, tardieve dyskinesie, spierrigiditeit, parkinsonisme, tremor en extrapyramidale stoornis (exclusief akathisie). cSlaperigheid omvat de volgende gebeurtenissen: slaperigheid, sedatie en hypersomnie. §Bevat ook de proef met flexibele doses (N = 90).

Dosisgerelateerde bijwerkingen: Van alle bijwerkingen vermeld in Tabel 2, was de enige duidelijke dosisgerelateerde bijwerking akathisie.

Volwassen patiënten met bipolaire manie: De volgende bevindingen zijn gebaseerd op de placebogecontroleerde onderzoeken op korte termijn voor bipolaire manie (een pool van twee 3 weken durende flexibele dosisonderzoeken waarin sublinguale SAPHRIS werd toegediend in doses van tweemaal daags 5 mg of 10 mg dagelijks.

Bijwerkingen geassocieerd met stopzetting van de behandeling: Ongeveer 10% (38/379) van met SAPHRIS behandelde patiënten in kortetermijn, placebogecontroleerde onderzoeken stopte de behandeling vanwege een bijwerking, vergeleken met ongeveer 6% (12/203) op placebo. De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met stopzetting bij patiënten die werden behandeld met SAPHRIS (tarieven bij ten minste 1% en ten minste tweemaal de placebogroep) waren angst (1,1%) en orale hypo-esthesie (1,1%) vergeleken met placebo (0%).

Bijwerkingen die optreden bij een incidentie van 2% of meer bij met SAPHRIS behandelde bipolaire patiënten:Bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van SAPHRIS (incidentie van 2% of meer, afgerond op het dichtstbijzijnde percentage, en SAPHRIS incidentie groter dan placebo) die optrad tijdens acute therapie (tot 3 weken bij patiënten met bipolaire manie) worden weergegeven in Tafel 3.

TABEL 3: Bijwerkingen gemeld bij 2% of meer van de proefpersonen in een van de SAPHRIS-dosisgroepen en die vaker voorkwamen dan in de Placebo-groep in bipolaire manieproeven van 3 weken

Systeem / orgaanklasse / Gewenste termijn	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 of 10 mg tweemaal daags* (N = 379)
Maagdarmstelselaandoeningen
Droge mond	1%	3%
indigestie	2%	4%
Orale hypo-esthesie	<1%	4%
Kiespijn	2%	3%
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid	2%	4%
onderzoeken
Gewicht is toegenomen	<1%	5%
Stofwisselingsstoornissen
Verhoogde eetlust	1%	4%
Musculoskeletal en bindweefselaandoeningen
arthralgie	1%	3%
Pijn in extremiteit	<1%	2%
Zenuwstelselaandoeningen
acathisie	2%	4%
Duizeligheid	3%	11%
dysgeusie	<1%	3%
Hoofdpijn	11%	12%
Andere extrapiramidale symptomen (exclusief akathisie)â€	2%	7%
Slaperigheidc	6%	24%
Psychiatrische stoornissen
Ongerustheid	2%	4%
Depressie	1%	2%
Slapeloosheid	5%	6%
* SAPHRIS 5 tot 10 mg tweemaal daags met flexibele dosering. †Extrapiramidale symptomen omvatten: dystonie, blefarospasme, torticollis, dyskinesie, tardieve dyskinesie, spierrigiditeit, parkinsonisme, loopstoornissen, gemaskeerde gezichten en tremor (exclusief acathisie). cSlaperigheid omvat de volgende gebeurtenissen: slaperigheid, sedatie en hypersomnie.

dystonie: Antipsychotic Class-effect: Symptomen van dystonie, langdurige abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kunnen optreden bij gevoelige personen tijdens de eerste paar dagen van de behandeling. Dystonische symptomen zijn onder meer: ​​spasme van de nekspieren, soms overgaand in beklemming van de keel, slikproblemen, ademhalingsmoeilijkheden en / of uitsteeksel van de tong. Hoewel deze symptomen kunnen optreden bij lage doses, komen ze vaker voor en met een grotere ernst bij hoge potentie en bij hogere doses antipsychotische medicijnen van de eerste generatie. Een verhoogd risico op acute dystonie wordt waargenomen bij mannen en jongere leeftijdsgroepen.

Extrapiramidale symptomen: In de kortlopende, placebogecontroleerde schizofrenie- en bipolaire manieonderzoeken werden gegevens objectief verzameld op de Simpson Angus Rating Scale voor extrapiramidale symptomen (EPS), de Barnes Akathisia-schaal (voor akathisia) en de beoordelingen van onvrijwillige bewegingsschalen (voor dyskinesie). De gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor de all-SAPHRIS 5 mg of 10 mg tweemaal daags behandelde groep was vergelijkbaar met placebo in elk van de ratingschaalscores. In de kortetermijn, placebo-gecontroleerde schizofrenie-onderzoeken was de incidentie van gerapporteerde EPS-gerelateerd voorvallen, exclusief voorvallen gerelateerd aan acathisie, voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 10% versus 7% voor placebo; en de incidentie van acathisie-gerelateerde gebeurtenissen voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 6% versus 3% voor placebo. In placebogecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken op korte termijn was de incidentie van EPS-gerelateerde voorvallen, exclusief voorvallen gerelateerd aan akathisie, voor met SAPHRIS behandelde patiënten 7% versus 2% voor placebo; en de incidentie van acathisie-gerelateerde gebeurtenissen voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 4% versus 2% voor placebo.

Afwijkingen laboratoriumtests:

Glucose: De effecten op de nuchtere serumglucosespiegels in de kortetermijnschizofrenie- en bipolaire manieonderzoek toonden geen klinisch relevante gemiddelde veranderingen [zie ook Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.5)]. In de placebogecontroleerde schizofrenie-onderzoeken op korte termijn de gemiddelde toename van de nuchtere glucosespiegel voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 3,2 mg / dL vergeleken met een afname van 1,6 mg / dL voor met placebo behandeld patiënten. Het aandeel patiënten met nuchtere glucoseverhogingen â ¥ 126 mg / dL (op eindpunt), was 7,4% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 6% voor met placebo behandelde patiënten. In de kortetermijn, placebo-gecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken, waren de gemiddelde dalingen van nuchtere glucosespiegels voor zowel met SAPHRIS behandelde als met placebo behandelde patiënten 0,6 mg / dL. Het aandeel patiënten met nuchtere glucoseverhogingen â ¥ 126 mg / dL (op eindpunt) was 4,9% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 2,2% voor met placebo behandelde patiënten.

In een 52 weken durende, dubbelblinde, comparator-gecontroleerde studie van patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, was de gemiddelde toename van de basiswaarde van nuchtere glucose 2,4 mg / dL.

lipiden: De effecten op totaal cholesterol en nuchtere triglyceriden in de kortetermijnschizofrenie- en bipolaire manieonderzoeken lieten geen klinisch relevante gemiddelde veranderingen zien. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde schizofrenie-onderzoeken, de gemiddelde toename van het totale cholesterolgehalte voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 0,4 mg / dL vergeleken met een afname van 3,6 mg / dL voor met placebo behandeld patiënten. Het aandeel patiënten met totale cholesterolverhogingen â ¥ 240 mg / dL (op eindpunt) was 8,3% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 7% voor met placebo behandelde patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken, de gemiddelde toename van het totale cholesterolgehalte voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 1,1 mg / dL vergeleken met een afname van 1,5 mg / dL bij met placebo behandelde patiënten. Het aandeel patiënten met totale cholesterolverhogingen â ¥ 240 mg / dL (op eindpunt) was 8,7% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 8,6% voor met placebo behandelde patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde schizofrenie-onderzoeken, de gemiddelde toename van triglycerideniveaus voor Met SAPHRIS behandelde patiënten was 3,8 mg / dL vergeleken met een afname van 13,5 mg / dL voor met placebo behandeld patiënten. Het percentage patiënten met verhogingen van triglyceriden â ¥ ¥ 200 mg / dL (op eindpunt) was 13,2% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 10,5% voor met placebo behandelde patiënten. In placebogecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken op korte termijn was de gemiddelde afname van triglycerideniveaus voor met SAPHRIS behandelde patiënten 3,5 mg / dL versus 17,9 mg / dL voor met placebo behandelde patiënten. Het percentage patiënten met verhogingen van triglyceriden â ¥ ¥ 200 mg / dL (op eindpunt) was 15,2% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 11,4% voor met placebo behandelde patiënten.

In een 52 weken durende, dubbelblinde, comparator-gecontroleerde studie van patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, de gemiddelde afname vanaf baseline van totaal cholesterol was 6 mg / dL en de gemiddelde afname ten opzichte van baseline van nuchtere triglyceriden was 9,8 mg / dL.

transaminases: Voorbijgaande verhogingen van serumtransaminasen (voornamelijk ALT) bij kortdurende schizofrenie en bipolaire manie-onderzoeken kwamen vaker voor bij behandelde patiënten, maar de gemiddelde veranderingen waren niet klinisch relevant. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde schizofrenie-onderzoeken, de gemiddelde toename van transaminasewaarden voor Met SAPHRIS behandelde patiënten waren 1,6 eenheden / l vergeleken met een afname van 0,4 eenheden / l voor met placebo behandeld patiënten. Het aandeel patiënten met transaminaseverhogingen â ¥ ¥ 3 maal ULN (op eindpunt) was 0,9% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 1,3% voor met placebo behandelde patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde bipolaire manie studies, de gemiddelde toename van transaminasewaarden voor Met SAPHRIS behandelde patiënten was 8,9 eenheden / l in vergelijking met een afname van 4,9 eenheden / l bij placebo-behandeling patiënten. Het aandeel patiënten met transaminaseverhogingen â € ¥ 3 maal de bovenlimiet van normaal (ULN) (op eindpunt) was 2,5% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 0,6% voor met placebo behandelde patiënten. Er werden geen gevallen van ernstiger leverletsel gezien.

In een 52 weken durende, dubbelblinde, comparator-gecontroleerde studie van patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, was de gemiddelde toename ten opzichte van de uitgangswaarde van ALT 1,7 eenheden / l.

prolactine: De effecten op prolactinespiegels in de kortetermijnschizofrenie- en bipolaire manieonderzoeken toonden geen klinisch relevante veranderingen in de gemiddelde verandering in de uitgangssituatie. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde schizofrenie-onderzoeken, waren de gemiddelde dalingen van prolactinespiegels 6,5 ng / ml voor met SAPHRIS behandelde patiënten vergeleken met 10,7 ng / ml voor met placebo behandelde patiënten. Het aandeel patiënten met prolactineverhogingen â € ¥ 4 maal ULN (op eindpunt) was 2,6% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 0,6% voor met placebo behandelde patiënten. In kortetermijn, placebo-gecontroleerde bipolaire manie-onderzoeken was de gemiddelde toename van prolactinespiegels 4,9 ng / ml voor met SAPHRIS behandelde patiënten vergeleken met een afname van 0,2 ng / ml voor met placebo behandelde patiënten. Het aandeel patiënten met prolactineverhogingen = â ‰ ¥ 4 maal ULN (op eindpunt) was 2,3% voor met SAPHRIS behandelde patiënten versus 0,7% voor met placebo behandelde patiënten.

In een langdurig (52 weken), dubbelblind, comparator-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, de gemiddelde afname van prolactine ten opzichte van de uitgangswaarde voor met SAPHRIS behandelde patiënten was 26,9 ng / mL.

Andere bijwerkingen waargenomen tijdens de premarketingevaluatie van SAPHRIS: Hierna volgt een lijst met MedDRA-termen die bijwerkingen weergeven die zijn gemeld door patiënten die met sublinguaal zijn behandeld SAPHRIS in meerdere doses â ¥ ¥ 5 mg tweemaal daags tijdens elke fase van een onderzoek in de database van volwassenen patiënten. De vermelde reacties zijn die welke van klinisch belang kunnen zijn, evenals reacties die aannemelijk geneesmiddelgerelateerd zijn op farmacologische of andere gronden. Reacties die al worden vermeld in andere delen van Bijwerkingen (6), of die worden beschouwd in Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen (5) of Overdosering (10) zijn niet inbegrepen. Hoewel de gemelde reacties plaatsvonden tijdens de behandeling met SAPHRIS, werden ze niet noodzakelijkerwijs hierdoor veroorzaakt. Reacties worden verder gecategoriseerd per MedDRA-systeem / orgaanklasse en weergegeven in volgorde van afnemende frequentie volgens de volgende definities: die welke voorkomen bij ten minste 1/100 patiënten (alleen die welke niet reeds zijn vermeld in de getabelleerde resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken verschijnen hierin notering); die optreden bij 1/100 tot 1/1000 patiënten; en die voorkomen bij minder dan 1/1000 patiënten.

• Bloed- en lymfestoornissen: <1/1000 patiënten: trombocytopenie; â ‰ ¥ 1/1000 patiënten en <1/100 patiënten: bloedarmoede
• Hartaandoeningen: â ¥ ¥ 1/1000 patiënten en <1/100 patiënten: tachycardie, tijdelijk bundeltakblok
• Oogaandoeningen: â ¥ ¥ 1/1000 patiënten en <1/100 patiënten: accommodatiestoornis
• Maagdarmstelselaandoeningen: â ¥ ¥ 1/1000 patiënten en <1/100 patiënten: orale paresthesie, glossodynie, gezwollen tong
• Algemene aandoeningen: <1/1000 patiënten: idiosyncratische geneesmiddelreactie
• Onderzoeken: â ¥ ¥ 1/1000 patiënten en <1/100 patiënten: hyponatriëmie
• Zenuwstelselaandoeningen: â ¥ ¥ 1/1000 patiënten en <1/100 patiënten: dysarthrie

top

7 Geneesmiddelinteracties

De risico's van het gebruik van SAPHRIS in combinatie met andere geneesmiddelen zijn niet uitgebreid geëvalueerd. Gezien de primaire effecten op het centraal zenuwstelsel van SAPHRIS, is voorzichtigheid geboden wanneer het wordt ingenomen in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of alcohol.

Vanwege zijn Î ± 1-adrenerge antagonisme met potentieel voor het induceren van hypotensie, kan SAPHRIS de effecten van bepaalde antihypertensiva versterken.

7.1 Potentieel voor andere geneesmiddelen om SAPHRIS te beïnvloeden

Asenapine wordt voornamelijk geklaard door directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief metabolisme door cytochroom P450isoenzymen (voornamelijk CYP1A2). De mogelijke effecten van remmers van verschillende van deze enzympathways op de klaring van asenapine werden onderzocht.

TABEL 4: Samenvatting van het effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de blootstelling aan asenapine bij gezonde vrijwilligers

Gelijktijdig toegediend geneesmiddel (gepostuleerd effect op CYP450 / UGT)	Doseringsschema's	Effect op de farmacokinetiek van asenapine	Aanbeveling
gelijktijdig toegediende drug	asenapine	Cmax	AUC0-β
fluvoxamine (CYP1A2-remmer)	25 mg tweemaal daags voor 8 dagen	5 mg enkele dosis	+13%	+29%	Coadminister met voorzichtigheid *
paroxetine (CYP2D6-remmer)	20 mg eenmaal daags voor 9 dagen	5 mg enkele dosis	-13%	-9%	Nee SAPHRIS dosisaanpassing vereist [zien Geneesmiddelinteracties (7.2)]
Imipramine (CYP1A2 / 2C19 / 3A4-remmer)	75 mg enkele dosis	5 mg enkele dosis	+17%	+10%	Nee SAPHRIS dosisaanpassing vereist
Cimetidine (CYP3A4 / 2D6 / 1A2-remmer)	800 mg tweemaal daags voor 8 dagen	5 mg enkele dosis	-13%	+1%	Nee SAPHRIS dosisaanpassing vereist
carbamazepine (CYP3A4-inductor)	400 mg tweemaal daags voor 15 dagen	5 mg enkele dosis	-16%	-16%	Nee SAPHRIS dosisaanpassing vereist
valproate (UGT1A4-remmer)	500 mg tweemaal daags voor 9 dagen	5 mg enkele dosis	2%	-1%	Nee SAPHRIS dosisaanpassing vereist

* De volledige therapeutische dosis fluvoxamine zal naar verwachting een grotere toename van de plasmaconcentraties van asenapine veroorzaken. AUC: Gebied onder de curve.

7.2 Potentieel voor SAPHRIS om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

Gelijktijdige toediening met CYP2D6-substraten: In vitro-onderzoeken geven aan dat asenapine CYP2D6 zwak remt.

Na gelijktijdige toediening van dextromethorphan en SAPHRIS bij gezonde proefpersonen werd de verhouding van dextrorphan / dextromethorphan (DX / DM) als marker voor CYP2D6-activiteit gemeten. Indicatief voor CYP2D6-remming, behandeling met SAPHRIS 5 mg tweemaal daags verlaagde de DX / DM-ratio tot 0,43. In dezelfde studie verminderde de behandeling met 20 mg paroxetine dagelijks de DX / DM-ratio tot 0,032. In een afzonderlijk onderzoek, gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 75 mg imipramine met een enkele dosis van 5 mg van SAPHRIS had geen invloed op de plasmaconcentraties van de metaboliet desipramine (een CYP2D6) substraat). In vivo lijkt SAPHRIS dus hoogstens een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 20 mg paroxetine (een CYP2D6-substraat en -remmer) tijdens de behandeling met 5 mg SAPHRIS tweemaal daags bij 15 gezonde mannelijke proefpersonen resulteerde in een bijna tweevoudige toename van paroxetine blootstelling. Asenapine kan de remmende effecten van paroxetine op zijn eigen metabolisme versterken.

SAPHRIS moet voorzichtig worden toegediend met geneesmiddelen die zowel substraten als remmers van CYP2D6 zijn.

top

8 Gebruik in specifieke populaties

8.1 Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C: Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies van SAPHRIS bij zwangere vrouwen. In dierstudies verhoogde asenapine post-implantatieverlies en verminderde het gewicht en de overleving van de pups bij doses gelijk aan of lager dan de aanbevolen klinische doses. In deze studies was er geen toename van de incidentie van structurele afwijkingen veroorzaakt door asenapine. SAPHRIS mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Asenapine was niet teratogeen in reproductiestudies bij ratten en konijnen bij intraveneuze doses tot 1,5 mg / kg bij ratten en 0,44 mg / kg bij konijnen. Deze doses zijn respectievelijk 0,7 en 0,4 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 10 mg tweemaal daags sublinguaal toegediend op basis van mg / m2. Plasmaspiegels van asenapine werden gemeten in de konijnenstudie en het gebied onder de curve (AUC) bij de hoogste geteste dosis was 2 keer dat bij mensen die de MRHD ontvingen.

In een onderzoek waarin ratten werden behandeld vanaf dag 6 van de zwangerschap tot dag 21 postpartum met intraveneuze doses asenapine van 0,3, 0,9, en 1,5 mg / kg / dag (0,15, 0,4 en 0,7 keer de MRHD van 10 mg tweemaal daags sublinguaal toegediend op basis van mg / m2), toename in post-implantatieverlies en vroege sterfte van pups werden bij alle doses gezien en dalingen in de daaropvolgende pupoverleving en gewichtstoename werden waargenomen de twee hogere doses. Een cross-bevorderende studie gaf aan dat de afname van de overleving van de pups grotendeels te wijten was aan prenatale geneesmiddeleneffecten. Toename van post-implantatieverlies en afname van pupgewicht en overleving werden ook waargenomen wanneer zwangere ratten oraal werden gedoseerd met asenapine.

8.2 Arbeid en levering

Het effect van SAPHRIS op arbeid en bevalling bij mensen is onbekend.

8.3 Moeders die borstvoeding geven

Asenapine wordt tijdens de lactatie uitgescheiden in melk van ratten. Het is niet bekend of asenapine of zijn metabolieten worden uitgescheiden in moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen in moedermelk worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden wanneer SAPHRIS wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft. Het wordt aanbevolen dat vrouwen die SAPHRIS krijgen geen borstvoeding geven.

8.4 Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

8.5 Geriatrisch gebruik

Klinische studies van SAPHRIS bij de behandeling van schizofrenie en bipolaire manie bevatten onvoldoende aantal patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jonger patiënten. Van de ongeveer 2250 patiënten in klinische klinisch onderzoek naar SAPHRIS was 1,1% (25) 65 jaar of ouder. Meerdere factoren die de farmacodynamische respons op SAPHRIS kunnen verhogen, waardoor de tolerantie slechter wordt of orthostase, kan aanwezig zijn bij oudere patiënten en deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Oudere patiënten met dementie-gerelateerde psychose die worden behandeld met SAPHRIS lopen een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met placebo. SAPHRIS is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose [zie Boxed Waarschuwing].

8.6 Nierinsufficiëntie

De blootstelling aan asenapine na een enkele dosis van 5 mg was vergelijkbaar bij personen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis en bij personen met een normale nierfunctie [zie Klinische Farmacologie (12.3)].

8.7 Leverinsufficiëntie

Bij personen met ernstige leverinsufficiëntie die werden behandeld met een enkele dosis SAPHRIS 5 mg, asenapine blootstellingen (gemiddeld), waren 7-voudig hoger dan de blootstellingen die werden waargenomen bij personen met een normale leverfunctie functie. Daarom wordt SAPHRIS niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) [zie Dosering en administratie (2.4) en Klinische Farmacologie (12.3)].

top

9 Drugsmisbruik en -afhankelijkheid

9.1 Gecontroleerde stof

SAPHRIS is geen gereguleerde stof.

9.2 Misbruik

SAPHRIS is niet systematisch onderzocht bij dieren of mensen vanwege het misbruikpotentieel of het vermogen om tolerantie of lichamelijke afhankelijkheid te veroorzaken. Het is dus niet mogelijk om te voorspellen in hoeverre een geneesmiddel dat op het centraal zenuwstelsel actief is, misbruikt, afgeleid en / of misbruikt wordt zodra het op de markt wordt gebracht. Patiënten moeten zorgvuldig worden geëvalueerd op een geschiedenis van drugsmisbruik en dergelijke patiënten moeten worden geobserveerd zorgvuldig op tekenen dat ze SAPHRIS misbruiken of misbruiken (bijvoorbeeld drugzoekgedrag, toename van dosis).

top

10 Overdosering

Menselijke ervaring: In premarketing klinische onderzoeken waarbij meer dan 3350 patiënten en / of gezonde proefpersonen betrokken waren, werd onbedoelde of opzettelijke acute overdosering van SAPHRIS geïdentificeerd bij 3 patiënten. Van deze paar gerapporteerde gevallen van overdosis was de hoogst geschatte inname van SAPHRIS 400 mg. Gemelde bijwerkingen bij de hoogste dosering omvatten agitatie en verwarring.

Beheer van overdosering: Er is geen specifiek antidotum voor SAPHRIS. De mogelijkheid van betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen moet worden overwogen. Een elektrocardiogram moet worden verkregen en de behandeling van overdosering moet zich concentreren op ondersteunende therapie, het handhaven van een adequate luchtweg, zuurstofvoorziening en ventilatie, en het beheer van symptomen.

Hypotensie en collaps van de bloedsomloop moeten worden behandeld met passende maatregelen, zoals intraveneuze vloeistoffen en / of sympathicomimetica (epinefrine en dopamine mogen niet worden gebruikt, omdat bètastimulatie hypotensie kan verergeren in de setting van door SAPHRIS geïnduceerde alfa blokkade). In geval van ernstige extrapiramidale symptomen moeten anticholinerge medicatie worden toegediend. Zorgvuldig medisch toezicht en monitoring moeten doorgaan totdat de patiënt is hersteld.

top

11 Beschrijving

SAPHRIS is een psychotropisch middel dat beschikbaar is voor sublinguale toediening. Asenapine behoort tot de klasse dibenzo-oxepino pyrrolen. De chemische aanduiding is (3aRS, 12bRS) -5-Chloor-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1Hdibenzo [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrool (2Z) -2-buteendioaat (1: 1). De moleculaire formule is C17H16ClNO · C4H4O4 en het molecuulgewicht is 401,84 (vrije base: 285,8). De chemische structuur is:

Asenapine is een wit tot gebroken wit poeder.

SAPHRIS wordt geleverd voor sublinguale toediening in tabletten die 5 mg of 10 mg asenapine bevatten; inactieve ingrediënten omvatten gelatine en mannitol.

top

12 Klinische farmacologie

12.1 Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van asenapine, net als bij andere geneesmiddelen die werkzaam zijn bij schizofrenie en bipolaire stoornis, is onbekend. Er is gesuggereerd dat de werkzaamheid van asenapine bij schizofrenie wordt gemedieerd door een combinatie van antagonistische activiteit bij D₂ en 5-HT2A-receptoren.

12.2 Farmacodynamiek

Asenapine vertoont een hoge affiniteit voor serotonine 5-HT_1A5-HT_1B5-HT_2A5-HT_2B5-HT_2C5-HT₅5-HT₆en 5-HT₇ receptoren (Ki-waarden van 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 en 0,13 nM), dopamine D₂, D₃, D₄en D1-receptoren (Ki-waarden van 1,3, 0,42, 1,1 en 1,4 nM), Î ± 1 en Î ± 2-adrenerge receptoren (Ki-waarden van 1,2 en 1,2 nM) en histamine H1-receptoren (Ki-waarde 1,0 nM), en matige affiniteit voor H₂ receptoren (Ki-waarde van 6,2 nM). In in vitro testen fungeert asenapine als een antagonist op deze receptoren. Asenapine heeft geen merkbare affiniteit voor muscarinische cholinerge receptoren (bijvoorbeeld Ki-waarde van 8128 nM voor M1).

12.3 Farmacokinetiek

Na een enkele dosis van 5 mg SAPHRIS was de gemiddelde Cmax ongeveer 4 ng / ml en werd waargenomen bij een gemiddelde tmax van 1 uur. Eliminatie van asenapine vindt hoofdzakelijk plaats door directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2). Na een eerste snellere distributiefase is de gemiddelde terminale halfwaardetijd ongeveer 24 uur. Met tweemaal daagse dosering met meerdere doses wordt steady-state binnen 3 dagen bereikt. Over het algemeen zijn de farmacokinetiek van steady-state asenapine vergelijkbaar met de farmacokinetiek van een enkele dosis.

Absorptie: Na sublinguale toediening wordt asenapine snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties die optreden binnen 0,5 tot 1,5 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van sublinguale asenapine bij 5 mg is 35%. Het verhogen van de dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags (een tweevoudige toename) resulteert in minder dan lineaire (1,7 keer) toenames in zowel de mate van blootstelling als de maximale concentratie. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine bij inslikken is laag (<2% met een orale tabletformulering).

De inname van water enkele (2 of 5) minuten na toediening van asenapine resulteerde in verminderde blootstelling aan asenapine. Daarom moet eten en drinken gedurende 10 minuten na toediening worden vermeden [zie Dosering en administratie (2.3)].

Distributie: Asenapine wordt snel verdeeld en heeft een groot distributievolume (ongeveer 20 - 25 L / kg), wat duidt op een uitgebreide extravasculaire distributie. Asenapine is sterk gebonden (95%) aan plasma-eiwitten, waaronder albumine en Î ± 1-zuur glycoproteïne.

Metabolisme en eliminatie: Directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2) zijn de primaire metabole routes voor asenapine.

Asenapine is een geneesmiddel met hoge klaring met een klaring na intraveneuze toediening van 52 L / u. In deze omstandigheid wordt de hepatische klaring voornamelijk beïnvloed door veranderingen in de bloedstroom in de lever in plaats van door veranderingen in de intrinsieke klaring, d.w.z. de metaboliserende enzymatische activiteit. Na een eerste snellere distributiefase is de terminale halfwaardetijd van asenapine ongeveer 24 uur. Steady-state concentraties van asenapine worden bereikt binnen 3 dagen na tweemaal daagse dosering.

Na toediening van een enkele dosis van [¹⁴C] -gemerkte asenapine, ongeveer 90% van de dosis werd teruggewonnen; ongeveer 50% werd teruggevonden in urine en 40% werd teruggevonden in ontlasting. Ongeveer 50% van de circulerende soorten in plasma is geïdentificeerd. De overheersende soort was asenapine N⁺-glucuronide; anderen omvatten N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide en ongewijzigde asenapine in kleinere hoeveelheden. SAPHRIS-activiteit is voornamelijk te wijten aan het oudergeneesmiddel.

In vitro-onderzoeken geven aan dat asenapine een substraat is voor UGT1A4, CYP1A2 en in mindere mate CYP3A4 en CYP2D6. Asenapine is een zwakke remmer van CYP2D6. Asenapine veroorzaakt geen inductie van CYP1A2- of CYP3A4-activiteiten in gekweekte menselijke hepatocyten. Gelijktijdige toediening van asenapine met bekende remmers, inductoren of substraten van deze metabole routes is onderzocht in een aantal onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties [zie Geneesmiddelinteracties (7)].

Roken: Een populatie-farmacokinetische analyse gaf aan dat roken, wat CYP1A2 induceert, geen effect had op de klaring van asenapine bij rokers. In een cross-overonderzoek waarbij 24 gezonde mannelijke proefpersonen (die rokers waren) een enkele sublinguale dosis van 5 mg kregen, had gelijktijdig roken geen effect op de farmacokinetiek van asenapine.

Voedsel: Een cross-overonderzoek bij 26 gezonde mannelijke proefpersonen werd uitgevoerd om het effect van voedsel op de farmacokinetiek van een enkele dosis asenapine van 5 mg te evalueren. Consumptie van voedsel onmiddellijk voorafgaand aan sublinguale toediening verminderde de blootstelling aan asenapine met 20%; consumptie van voedsel 4 uur na sublinguale toediening verminderde de blootstelling aan asenapine met ongeveer 10%. Deze effecten zijn waarschijnlijk te wijten aan een verhoogde bloedstroom in de lever.

In klinische onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid van SAPHRIS aantoonden, kregen patiënten de instructie om gedurende 10 minuten na sublinguale dosering niet te eten. Er waren geen andere beperkingen met betrekking tot de timing van maaltijden in deze proeven [zie Dosering en administratie (2.3) en Informatie voor patiëntbegeleiding (17.1)].

Water: In klinische onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid van SAPHRIS aantoonden, kregen patiënten de instructie om gedurende 10 minuten na sublinguale dosering te vermijden om te drinken. Het effect van watertoediening na 10 mg sublinguale SAPHRIS-dosering werd op verschillende tijdstippen van 2, 5, 10 en 30 minuten onderzocht bij 15 gezonde mannelijke proefpersonen. De blootstelling aan asenapine na toediening van water 10 minuten na sublinguale dosering was gelijk aan die wanneer water 30 minuten na toediening werd toegediend. Verminderde blootstelling aan asenapine werd waargenomen na toediening van water na 2 minuten (19% afname) en 5 minuten (10% afname) [zie Dosering en administratie (2.3) en Informatie voor patiëntbegeleiding (17.1)].

Speciale populaties:

Leverinsufficiëntie:Het effect van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van asenapine, toegediend als een enkele sublinguale dosis van 5 mg, was onderzocht in 30 proefpersonen (8 elk in personen met een normale leverfunctie en Child-Pugh A- en B-groepen, en 6 in de Child Pugh C groep). Bij personen met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A of B) was de blootstelling aan asenapine 12% hoger dan die bij proefpersonen met een normale leverfunctie, wat aangeeft dat dosisaanpassing hiervoor niet nodig is onderwerpen. Bij personen met ernstige leverinsufficiëntie was de blootstelling aan asenapine gemiddeld 7 keer hoger dan die van personen bij personen met een normale leverfunctie. Daarom wordt SAPHRIS niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) [zie Dosering in specifieke populaties (2.4) en Gebruik in specifieke populaties (8.7) en Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.14)].

Nierinsufficiëntie: Het effect van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van asenapine werd onderzocht bij personen met een milde (creatinineklaring (CrCl) 51 tot 80 ml / min; N = 8), matig (CrCl 30 tot 50 ml / min; N = 8) en ernstig (CrCl-lessthan 30 ml / min maar niet bij dialyse; N = 8) verminderde nierfunctie en vergeleken met normale personen (CrCl groter dan 80 ml / min; N = 8). De blootstelling aan asenapine na een enkele dosis van 5 mg was vergelijkbaar bij personen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis en bij personen met een normale nierfunctie. Aanpassing van de dosering op basis van de mate van nierinsufficiëntie is niet vereist. Het effect van de nierfunctie op de uitscheiding van andere metabolieten en het effect van dialyse op de farmacokinetiek van asenapine is niet onderzocht [zie Gebruik in specifieke populaties (8.6)].

Geriatrische patiënten: Bij oudere patiënten met psychose (65-85 jaar oud) waren de asenapineconcentraties gemiddeld 30 tot 40% hoger in vergelijking met jongere volwassenen. Toen het blootstellingsbereik bij ouderen werd onderzocht, was de hoogste blootstelling voor asenapine tot 2-maal hoger dan de hoogste blootstelling bij jongere personen. In een populatie-farmacokinetische analyse werd een afname in klaring met toenemende leeftijd waargenomen, hetgeen een 30% hogere blootstelling bij ouderen impliceert in vergelijking met volwassen patiënten [zie Gebruik in specifieke populaties (8.5)].

Geslacht: Het potentiële verschil in de farmacokinetiek van asenapine tussen mannen en vrouwen werd niet onderzocht in een speciale studie. In een populatie-farmacokinetische analyse werden geen significante verschillen tussen geslachten waargenomen.

Ras: In een populatie-farmacokinetische analyse werd geen effect van ras op de asenapineconcentraties waargenomen. In een speciale studie was de farmacokinetiek van SAPHRIS vergelijkbaar bij blanke en Japanse proefpersonen.

top

13 Niet-klinische toxicologie

13.1 Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

carcinogenese: In een levenslange carcinogeniciteitsstudie bij CD-1-muizen werd asenapine subcutaan toegediend in doses tot die resulterend in plasmaspiegels (AUC) geschat op 5 maal die bij mensen die de MRHD van 10 mg tweemaal daags ontvangen. De incidentie van kwaadaardige lymfomen was verhoogd bij vrouwelijke muizen, met een dosis zonder effect resulterend in plasmaconcentraties die naar schatting 1,5 keer die bij mensen waren. MRHD.De gebruikte muizenstam heeft een hoge en variabele incidentie van kwaadaardige lymfomen en de betekenis van deze resultaten voor de mens is onbekend. Er waren geen toenames in andere tumortypen bij vrouwelijke muizen. Bij mannelijke muizen waren er geen toenames in tumoren.

In een levenslange carcinogeniteitsstudie bij Sprague-Dawley-ratten veroorzaakte asenapine geen toename van tumoren bij toediening subcutaan in doses tot de doses die resulteren in plasmaconcentraties (AUC), geschat op 5 maal die bij mensen die de MRHD.

mutagenese: Geen bewijs voor genotoxisch potentieel van asenapine werd gevonden in de in vitro bacteriële reverse mutation assay, de in vitro forward genmutatietest in lymfoom van muizen. cellen, de in vitro chromosomale aberratietesten in menselijke lymfocyten, de in vitro zusterchromatidewisselingstest in konijnenlymfocyten, of de in vivo micronucleustest in ratten.

Aantasting van de vruchtbaarheid: Asenapine had geen invloed op de vruchtbaarheid bij ratten bij tests met doses tot 11 mg / kg tweemaal daags oraal toegediend. Deze dosis is 10 maal de maximale aanbevolen humane dosis van 10 mg tweemaal daags sublinguaal toegediend op basis van mg / m2.

top

14 Klinische studies

14.1 Schizofrenie

De werkzaamheid van SAPHRIS bij de behandeling van schizofrenie bij volwassenen werd geëvalueerd in drie vaste doses, korte termijn (6 weken), gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd en actief gecontroleerde (haloperidol, risperidon en olanzapine) onderzoeken van volwassen patiënten die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor schizofrenie en die een acute verergering van hun schizofrene ziekte. In twee van de drie onderzoeken toonde SAPHRIS een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo. In een derde proef kon SAPHRIS niet worden onderscheiden van placebo; een actieve controle in die studie was echter superieur aan placebo.

In de twee positieve onderzoeken voor SAPHRIS was de primaire schaal voor de werkzaamheidsscore de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), die de symptomen van schizofrenie beoordeelt. Het primaire eindpunt was verandering van baseline naar eindpunt op de PANSS totale score. De resultaten van de SAPHRIS-onderzoeken bij schizofrenie volgen:

In proef 1, een proef van 6 weken (n = 174), waarbij SAPHRIS (5 mg tweemaal daags) werd vergeleken met placebo, was SAPHRIS 5 mg tweemaal daags statistisch superieur aan placebo op de PANSS totale score.

In proef 2, een proef van 6 weken (n = 448), waarbij twee vaste doses SAPHRIS (5 mg en 10 mg tweemaal werden vergeleken) dagelijks) to placebo, SAPHRIS 5 mg tweemaal daags was statistisch superieur aan placebo op het PANSS-totaal scoren. SAPHRIS 10 mg tweemaal daags toonde geen extra voordeel vergeleken met 5 mg tweemaal daags en was niet significant verschillend van placebo.

Een onderzoek van populatiesubgroepen leverde geen duidelijk bewijs op van differentiële responsiviteit op basis van leeftijd, geslacht of ras.

14.2 Bipolaire stoornis

De werkzaamheid van SAPHRIS bij de behandeling van acute manie werd vastgesteld in twee op dezelfde manier ontworpen, 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en actief gecontroleerde (olanzapine) onderzoeken van volwassen patiënten die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire I stoornis met een acute manische of gemengde episode met of zonder psychotische Kenmerken.

Het primaire beoordelingsinstrument dat werd gebruikt voor het beoordelen van manische symptomen in deze onderzoeken was de Young Mania Rating Scale (YMRS). Patiënten werden ook beoordeeld op de schaal Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). In beide onderzoeken kregen alle patiënten die waren gerandomiseerd naar SAPHRIS aanvankelijk tweemaal daags 10 mg toegediend en de dosis kunnen worden aangepast binnen het dosisbereik van 5 tot 10 mg tweemaal daags vanaf dag 2 op basis van de werkzaamheid en verdraagbaarheid. Negentig procent van de patiënten bleef de tweemaal daagse dosis van 10 mg gebruiken. SAPHRIS was statistisch superieur aan placebo op de YMRS totale score en de CGI-BP Severity of Illness-score (manie) in beide studies.

Een onderzoek van subgroepen heeft geen duidelijk bewijs opgeleverd van differentiële responsiviteit op basis van leeftijd, geslacht of ras.

top

16 Hoe geleverd / opslag en gebruik

SAPHRIS (asenapine) tabletten voor sublinguaal gebruik worden geleverd als:

5 mg tabletten:

Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik, met "5" aan één zijde.
Kindveilige verpakking
Doos met 60 - 6 blisters met 10 tabletten - NDC 0052-0118-06
Dosis ziekenhuiseenheid
Doos met 100 - 10 blisters met 10 tabletten - NDC 0052-0118-90

10 mg tabletten:

Ronde, wit tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik, met "10" aan één zijde.
Kindveilige verpakking
Doos met 60 - 6 blisters met 10 tabletten - NDC 0052-0119-06
Dosis ziekenhuiseenheid
Doos met 100 - 10 blisters met 10 tabletten - NDC 0052-0119-90

opslagruimte

Bewaren bij 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [zie USP Gecontroleerde kamertemperatuur].

top

17 Informatie voor patiëntenadvies

17.1 Tabletbeheer

[zien Geneesmiddelinteracties (7) en Klinische Farmacologie (12.3)].

17.2 Interferentie met cognitieve en motorische prestaties

Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het uitvoeren van activiteiten die mentale alertheid vereisen, zoals gevaarlijk opereren machines of het besturen van een motorvoertuig, totdat ze redelijk zeker zijn dat SAPHRIS-therapie hen niet beïnvloedt ongunstig [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.12)].

17.3 Maligne neuroleptisch syndroom

Patiënten en zorgverleners moeten erop worden gewezen dat een potentieel fataal symptoomcomplex soms wordt aangeduid als Maligne neurolepticasyndroom (MNS) is gemeld in verband met toediening van antipsychoticum verdovende middelen. Tekenen en symptomen van MNS omvatten hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en bewijs van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen) [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.3)].

17.4 Orthostatische hypotensie

Patiënten moeten worden gewezen op het risico van orthostatische hypotensie (symptomen omvatten duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd bij het staan), vooral in het begin van de behandeling, en ook op momenten dat de behandeling opnieuw wordt gestart of de dosis wordt verhoogd [zien Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.7)].

17.5 Zwangerschap en borstvoeding

Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts op de hoogte te stellen als ze zwanger worden of van plan zijn zwanger te worden tijdens de behandeling met SAPHRIS. Patiënten moeten worden geadviseerd geen borstvoeding te geven als ze SAPHRIS gebruiken [zie Gebruik in speciale populaties (8.1, 8.3)].

17.6 Gelijktijdige medicatie en alcohol

Patiënten moeten worden geadviseerd om hun artsen te informeren als ze geneesmiddelen op recept of zonder recept gebruiken, omdat er een mogelijkheid is voor interacties. Patiënten moeten worden geadviseerd om alcohol te vermijden tijdens het gebruik van SAPHRIS [zie Geneesmiddelinteracties (7)].

17.7 Blootstelling aan hitte en uitdroging

Patiënten moeten worden geïnformeerd over passende zorg bij het voorkomen van oververhitting en uitdroging [zie Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen (5.13)].

Gefabriceerd door Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK.

Gedistribueerd door Schering Corporation, een dochteronderneming van Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 USA.

Amerikaans octrooischrift 5.763.476.

© 2009, Schering Corporation. Alle rechten voorbehouden.

terug naar boven

Laatst herzien: 8/2009

Asenapine (Saphris) Patiënteninformatieblad (In gewoon Engels)

Gedetailleerde informatie over tekenen, symptomen, oorzaken, behandelingen van een bipolaire stoornis

Gedetailleerde informatie over tekenen, symptomen, oorzaken, behandelingen van schizofrenie

---

De informatie in deze monografie is niet bedoeld om alle mogelijke toepassingen, aanwijzingen, voorzorgsmaatregelen, interacties tussen geneesmiddelen of bijwerkingen te dekken. Deze informatie is algemeen en is niet bedoeld als specifiek medisch advies. Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u vragen heeft over de medicijnen die u gebruikt of meer informatie wenst. Laatst bijgewerkt 3/03.

terug naar: Psychiatrische medicijnen Farmacologie Homepage