Langdurige medicamenteuze behandeling van bipolaire ziekte
Stemmingsstabilisatoren moeten het risico op herhaling van de episode verlagen, de symptomen in het algemeen verminderen en de dagelijkse functie van onze patiënten verbeteren - Journal of Family Practice, Maart 2003 door Paul E. Keck, Jr., MD
Bipolaire stoornis is een aanhoudende, ernstige, soms dodelijke en levenslange ziekte. Daarom is het belangrijk om terugkerende stemmingsafleveringen te voorkomen en bijkomende symptomen te onderdrukken. (1) Bewijs uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken ondersteunt de werkzaamheid van lithium, carbamazepine (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapine (Zyprexa)en lamotrigine (Lamictal) bij langdurige behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis. Naarmate er meer behandelingen beschikbaar komen, nemen de verwachtingen toe met betrekking tot de potentiële impact van stemmingsstabilisatoren - in combinatie met psychotherapeutische interventies - op het leven van patiënten.
Lithium
Al meer dan 50 jaar blijft lithium de hoeksteen van de behandeling van een bipolaire stoornis. (2)
Lithium is een van de best onderzochte geneesmiddelen bij acute en langdurige behandeling en blijft voor veel patiënten nuttig. Aan de andere kant worden nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld voor onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis omdat lithium is niet voor iedereen effectief en wordt voor veel patiënten geassocieerd met vervelende bijwerkingen. (2,3)Goodwin en Jamison ontdekten dat ongeveer een derde van de patiënten met lithiummonotherapie ongeveer 2 jaar zonder episoden bleef. (4) Andere naturalistische uitkomstenstudies van lithiumonderhoudstherapie hebben iets pessimistische resultaten gevonden. Een substantiële subgroep patiënten met een bipolaire stoornis doet het goed op lithium, maar we zien nu een groter aantal patiënten die niet reageren.
Deze bevindingen impliceren de vraag: "Wat verwachten we van stemmingsstabiliserende medicijnen?" Verwachten we volledige preventie van stemmingsafleveringen? Deze middelen zijn zeker nuttiger als we werkzaamheid definiëren als een relatieve vermindering van het risico op herhaling van de episode, algemene symptoomvermindering en verbetering van de functie.
Veel factoren geassocieerd met acute respons op lithium - beoordeeld door Dr. Frye et al in deze monografie - worden ook geassocieerd met langdurige respons. Patiënten met een bipolaire I-ziekte - vooral met euforische of opgetogen manie - hebben doorgaans betere langetermijnresultaten met lithium dan andere patiënten. Degenen die het in het verleden goed hebben gedaan op lithium, doen het nog steeds goed op lithium, hoewel het aantal eerdere afleveringen een belangrijke voorspeller van de respons is.
carbamazepine
Talrijke studies hebben het gebruik van onderzocht carbamazepine bij onderhoudsbehandeling met bipolaire stoornis. (6) In een kritische analyse door Dardennes et al van onderhoudstests waarbij carbamazepine met lithium werd vergeleken, drie van vier studies vonden de middelen vergelijkbaar in werkzaamheid en één vond lithium effectiever dan carbamazepine. (7) Beperkingen die inherent zijn aan deze vroege onderhoudsproeven hebben geleid tot twee recente studies.
Denicoff et al vergeleken de werkzaamheid van carbamazepine, lithium en de combinatie bij 52 poliklinische patiënten met een bipolaire I-stoornis. (8) Patiënten ontvingen in jaar 1 gerandomiseerde, dubbelblinde behandeling met carbamazepine of lithium, werden in jaar 2 overgezet op de alternatieve agent en ontvingen de combinatie in jaar 3. Adjunctief gebruik van antipsychotica, antidepressiva en benzodiazepines was toegestaan.
De gemiddelde tijd tot een nieuwe manische episode was significant langer met combinatietherapie (179 dagen) in vergelijking met lithium (90 dagen) en carbamazepine (66 dagen) alleen. Patiënten hadden significant minder kans op een manische episode tijdens de combinatiefase (33%) dan met lithium (11%) of carbamazepine (4%). De meeste patiënten hadden tijdens elke onderzoeksfase een aanvullende behandeling nodig.
Greil et al vergeleken lithium en carbamazepine in een open-label, gerandomiseerde studie gedurende maximaal 2,5 jaar. (9) Er werden enkele interessante verschillen tussen de twee medicijnen opgemerkt:
* geen significant verschil in ziekenhuisopname, hoewel meer met carbamazepine behandelde patiënten (55%) dan met lithium behandelde patiënten (37%) opgenomen moesten worden.
* een trend die suggereert dat carbamazepine niet zo effectief was als lithium bij het voorkomen van herhaling - 59% versus 40% (figuur 1).
Anderzijds hadden met lithium behandelde patiënten betere resultaten op twee maatregelen:
* aantal patiënten met een recidief van een stemmingsaflevering of die een antimanisch of antidepressivum nodig hadden
* herhaling van humeurafleveringen, behoefte aan aanvullend medicijn voor manische of depressieve symptomen, of uitval vanwege bijwerkingen.
Een post-hoc analyse wees uit dat patiënten met een bipolaire II-ziekte of atypische kenmerken - stemmingsongelijkheid psychiatrische comorbiditeit, psychotische symptomen en dysfore manie - deed het meestal beter met carbamazepine dan met lithium. (10) Deze bevindingen zijn interessant omdat relatief weinig voorspellers van respons worden gevonden in de literatuur voor onderhoudsbehandeling met carbamazepine. In totaal genomen suggereerde deze studie dat lithium in het algemeen in verband werd gebracht met een betere langetermijnuitkomst dan carbamazepine.
valproate
Drie studies hebben de langetermijneffectiviteit van aangepakt valproaat formuleringen bij de behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis.
Lambert en Venaud voerden een open vergelijkingsonderzoek van valproinide versus lithium uit bij> 140 patiënten. (11) Gedurende 18 maanden was het aantal afleveringen per patiënt iets lager met valpromide (0,5) dan met lithium (0,6).
Bowden et al voerden de enige placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderhoudsstudie van valproaat uit bij patiënten met een bipolaire I-aandoening (figuur 2). (12) In deze 1-jarige studie kregen patiënten divalproex, lithium of placebo. De primaire uitkomstmaat was tijd om terug te vallen van elke stemmingsepisode.
De inclusie van patiënten met een relatief milde bipolaire ziekte verklaart waarschijnlijk het ontbreken van enig significant verschil in werkzaamheid tussen de drie behandelingsgroepen. Ongeveer 40% van de patiënten was nog nooit in het ziekenhuis opgenomen voor een manische episode.
Post-hoc analyse gevonden valproaat was significant effectiever dan placebo bij het voorkomen van terugval bij patiënten die vóór randomisatie begonnen met divalproex en vervolgens werden gerandomiseerd naar divalproex of placebo. Deze groep is representatief voor de klinische praktijk.
Het derde onderhoudsonderzoek, waarin divalproex werd vergeleken met olanzapinewordt verderop in dit artikel beschreven. (13)
Samenvatting. Voorspellers van de respons op valproaat zijn niet zo goed vastgesteld als voor lithium. Voorspellers van respons voor onderhoudsbehandeling zijn vergelijkbaar met die voor acute behandeling. Tot nu toe suggereert het bewijs dat de meeste subtypen met bipolaire ziekte - inclusief snel fietsen en gemengde manie - vergelijkbaar zijn responspercentages op valproaat vergeleken met lithium, wat leidt tot de suggestie dat valproaat een breedspectrumantimanicum kan zijn middel. De meeste van deze gegevens met betrekking tot voorspellers van respons zijn echter afkomstig uit open longitudinale studies, niet uit gerandomiseerde gecontroleerde studies. (14)
olanzapine
Drie gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken hebben onderzocht olanzapine's werkzaamheid bij onderhoudsbehandeling bipolaire stoornis.
Tohen et al vergeleken olanzapine met divalproex gedurende 47 weken bij patiënten die reageerden op acute behandeling tijdens een eerste 3 weken durende studie. (13) Manische symptomen waren in de eerste 3 weken aanzienlijk verminderd met beide middelen, gevolgd door een cumulatieve vermindering van manische symptomen na verloop van tijd na ontslag uit het ziekenhuis. Gedurende het onderzoek waren manische symptomen significant meer verminderd bij patiënten die olanzapine kregen dan divalproex. Depressieve symptomen verbeterden op vergelijkbare wijze in de behandelingsgroepen met olanzpaine en divalproex.
In het tweede onderhoudsonderzoek naar olanzapine werd onderzocht of patiënten die reageren op olanzapine plus lithium of valproaat de combinatie moeten behouden. (15) Patiënten die reageerden in een 6 weken durende acute behandelingsproef konden ofwel een combinatiebehandeling blijven volgen of monotherapie hervatten met lithium of valproaat.
Een significant lager terugvalpercentage werd gevonden bij combinatiebehandeling (45%) dan bij monotherapie (70%). Tijd om terug te vallen van manische symptomen was significant langer met combinatietherapie dan met lithium of valproaat alleen. (15) Combinatietherapie was significant effectiever bij het voorkomen van manische terugval, maar niet bij het voorkomen van depressieve terugval (P = 0,07).
Slapeloosheid kwam significant vaker voor in de monotherapie-groep. Gewichtstoename kwam vaker voor in de combinatiegroep (19%) dan in de monotherapie-groep (6%).
Dit is het eerste grote onderzoek dat de werkzaamheid van een combinatie van stemmingsstabilisatorbehandeling met monotherapie in de loop van de tijd vergelijkt. Een kleine, 1-jarige pilotstudie waarin lithium plus divalproex werd vergeleken met alleen lithium suggereerde ook dat combinatietherapie effectiever was. (16)
De derde onderhoudsstudie van olanzapine was een vergelijking van 1 jaar met lithium bij> 400 patiënten met een bipolaire I-aandoening. (17) Patiënten hadden klinisch significante basische manische symptomen - YMRS-score> 20 - en ten minste twee manische of gemengde episodes binnen 6 jaar voorafgaand aan de studie.
De snelheid van manisch recidief met olanzapine of lithium verschilde niet significant gedurende de eerste 150 dagen van de proef, maar daarna was de snelheid significant lager voor de olanzapinegroep. In het algemeen viel 27% van de patiënten die lithium kregen terug in manie, vergeleken met 12% van de patiënten die olanzapine kregen. Minder patiënten die olanzapine (14%) kregen dan lithium (23%) hadden opname nodig voor een recidief. De recidiefpercentages van depressie verschilden niet significant.
Aanzienlijk meer patiënten die lithium ontvingen, meldden slapeloosheid, misselijkheid en manische symptomen. Aanzienlijk meer patiënten die olanzapine kregen, meldden depressieve symptomen, slaperigheid en gewichtstoename.
Tardieve dyskinesie. Een andere essentiële vraag over de veiligheid van olanzapine en andere atypische antipsychotica bij de behandeling van een bipolaire stoornis is of deze middelen tardieve dyskinesie (TD) veroorzaken. Een 1-jarige open-label studie van olanzapine waarbij 98 patiënten met een bipolaire I-aandoening betrokken waren, vond geen gevallen van TD. (18)
lamotrigine
Twee studies - bijna identiek in ontwerp - gaven dat aan lamotrigine was effectiever dan placebo bij het uitstellen van de tijd om terug te vallen in een bipolaire depressie. (19,20) Het eerste onderzoek bracht gerandomiseerde patiënten naar lithium, lamotrigine of placebo na een manische episode gestabiliseerd. (19) In het tweede onderzoek werd hetzelfde randomisatieschema gebruikt, maar werden patiënten ingeschreven nadat een bipolaire depressieve episode was gestabiliseerd. (27)
In de eerste studie waren lithium en lamotrigine significant effectiever dan placebo bij het verlengen van de tijd tot interventie voor elke stemmingsepisode: (20)
* Lamotrigine - maar niet lithium - was significant effectiever in het voorkomen of verlengen van de tijd tot interventie voor depressie.
* Lithium - maar geen lamotrigine - was significant effectiever dan placebo bij het uitstellen van de tijd tot interventie voor een manische episode.
In de tweede studie waren lamotrigine en lithium significant effectiever dan placebo voor het verlengen van de tijd tot interventie voor een stemmingsepisode, zonder verschil tussen de middelen. (27) Alleen lamotrigine was significant effectiever dan placebo op tijd voor interventie bij depressie. Lithium - maar niet lamotrigine - was significant effectiever dan placebo op tijd tot interventie voor manie.
Samenvatting
Gegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken ondersteunen de werkzaamheid van lithium, lamotrigine en olanzapine als basismiddelen bij de langdurige behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis. Minder substantieel bewijs ondersteunt de werkzaamheid van carbamazepine en valproaat. Lamotrigine lijkt een grotere werkzaamheid te hebben bij het voorkomen van bipolaire depressieve episoden, terwijl lithium een grotere werkzaamheid kan hebben bij het voorkomen van bipolaire manische episoden.
Olanzapine was effectiever dan lithium bij het voorkomen van bipolaire manische episoden. De werkzaamheid van Olanzapine bij het voorkomen van bipolaire depressieve episodes vereist opheldering in placebogecontroleerde onderzoeken. In de weinige beschikbare gecontroleerde onderzoeken waren combinatie-onderhoudsstrategieën effectiever in het voorkomen van terugval dan therapieën die de stemming stabiliseren.
Over de auteur: Paul E. Keck, Jr., MD is hoogleraar psychiatrie, farmacologie en neurowetenschappen en vice-voorzitter voor onderzoek aan de afdeling Psychiatrie aan de Universiteit van Cincinnati College of Medicine. Dit artikel is verschenen in het Journal of Family Practice, Maart 2003.
De volgende:Acute fase van bipolaire behandeling
~ bipolaire stoornisbibliotheek
~ alle artikelen over bipolaire stoornis
Referenties
(1.) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. De natuurlijke geschiedenis van de wekelijkse symptomatische status van een bipolaire I-stoornis. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.
(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Behandeling van een bipolaire stoornis. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). The American Psychiatric Textbook of Psychopharmacology (3rd ed). Washington, DC: American Psychiatric Publishing (in druk)
(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Praktijkrichtlijn voor de behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (suppl): 1-50
(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Manisch-depressieve ziekte. New York: Oxford University Press, 1990.
(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Acute manie behandelen. Huidige psychiatrie 2003; 3 (suppl 1): 10-13.
(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, anticonvulsiva bij de behandeling van een bipolaire stoornis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 395-405.
(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Vergelijking van carbamazepine en lithiumprofylaxe van bipolaire stoornissen. Een meta-analyse. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-81.
(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, Post RM. Vergelijkende profylactische werkzaamheid van lithium, carbamazepine en de combinatie bij bipolaire stoornis. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.
(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N. et al. Lithium versus carbamazepine bij de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornissen: een gerandomiseerde studie. J Affect Disord 1997; 43: 151-61
(10.) Kleindienst N, Greil W. Differentiële werkzaamheid van lithium en carbamazepine bij de profylaxe van bipolaire stoornis: resultaten van de MAP-studie. Neuropsychobiology 2000; 42 (suppl 1): 2-10.
(11.) Lambert P, Venaud G. Vergelijkende studie van valpromide versus lithium bij de behandeling van affectieve stoornissen. Nervure 1992; 5: 57-62
(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie van 12 maanden van divalproex en lithium bij de behandeling van poliklinische patiënten met een bipolaire I-aandoening. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.
(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapine versus divalproex bij de behandeling van acute manie. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.
(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. Voorspellers van reactie op stemmingsstabilisatoren. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (suppl 1): S24-31.
(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Olanzapine gecombineerd met lithium of valproaat bij de preventie van recidief bij bipolaire stoornis: een 18 maanden durende studie (papieren presentatie). Boston: Amerikaanse jaarvergadering van het Psychiatric and Mental Health Congress, 2001.
(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI, et al. Een pilotstudie van lithiumcarbonaat plus natriumvalproaat voor de continuïteit en onderhoudsbehandeling van patiënten met een bipolaire I-aandoening. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.
(17.) Tohen M. Marneros A, Bowden CL, et al. Olanzapine versus lithium bij terugvalpreventie bij bipolaire stoornis: een gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde 12 maanden durende klinische studie (papieren presentatie). Freiburg, Duitsland: European Stanley Foundation Bipolar Conference, 2002.
(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Langdurige olanzapinetherapie bij de behandeling van bipolaire I-stoornis: een open-label vervolgonderzoek. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.
(19.) Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. Kimmel SE, Eljah O, Langdurige behandeling van bipolaire stoornis met lamotrigine J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 10): 18-22.
(20.) Bowden CL. Lamotrigine bij de behandeling van een bipolaire stoornis. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1513-9
De volgende:Acute fase van bipolaire behandeling
~ bipolaire stoornisbibliotheek
~ alle artikelen over bipolaire stoornis
