Starlix voor de behandeling van diabetes
Merknaam: Starlix
Algemene naam: nateglinide tabletten
Inhoud:
Beschrijving
Klinische Farmacologie
Klinische studies
Aanwijzingen en gebruik
Contra
Voorzorgsmaatregelen
Bijwerkingen
overdosering
Dosering en administratie
Hoe geleverd
Starlix, nateglinide, volledige patiëntinformatie (In gewoon Engels)
Beschrijving
Starlix® (nateglinide) is een oraal antidiabetisch middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 [ook bekend als niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus (NIDDM) of diabetes bij volwassenen]. Starlix, (-) - N - [(trans-4-isopropylcyclohexaan) carbonyl] -D-fenylalanine, is structureel niet gerelateerd aan de orale secreties van sulfonylureuminsuline.
De structuurformule is zoals weergegeven
Nateglinide is een wit poeder met een molecuulgewicht van 317,43. Het is vrij oplosbaar in methanol, ethanol en chloroform, oplosbaar in ether, matig oplosbaar in acetonitril en octanol en praktisch onoplosbaar in water. Starlix biconvexe tabletten bevatten 60 mg of 120 mg nateglinide voor orale toediening.
Inactieve ingrediënten: colloïdaal siliciumdioxide, natriumcroscarmellose, hydroxypropylmethylcellulose, ijzeroxiden (rood of geel), lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol, povidon, talk en titanium dioxide.
top
Klinische Farmacologie
Werkingsmechanisme
Nateglinide is een aminozuurderivaat dat de bloedsuikerspiegel verlaagt door de insulinesecretie uit de alvleesklier te stimuleren. Deze actie is afhankelijk van functionerende bètacellen in de eilandjes van de pancreas. Nateglinide interageert met het ATP-gevoelige kaliumkanaal (K + ATP) op bètacellen van de pancreas. De daaropvolgende depolarisatie van de bètacel opent het calciumkanaal en produceert calciuminstroom en insulinesecretie. De mate van insulineafgifte is glucoseafhankelijk en vermindert bij lage glucosespiegels. Nateglinide is zeer weefselselectief met lage affiniteit voor hart- en skeletspieren.
farmacokinetiek
Absorptie
Na orale toediening onmiddellijk voorafgaand aan een maaltijd, wordt nateglinide snel geabsorbeerd met gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) die gewoonlijk binnen 1 uur (Tmax) na toediening optreden. Bij toediening aan patiënten met diabetes type 2 in het doseringsbereik van 60 mg tot 240 mg driemaal daags gedurende één week toonde nateglinide lineaire farmacokinetiek voor zowel AUC (gebied onder de tijd / plasmaconcentratiecurve) als Cmax. Tmax bleek ook onafhankelijk te zijn van de dosis in deze patiëntenpopulatie. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op ongeveer 73%. Bij toediening tijdens of na de maaltijd blijft de mate van nateglinide-absorptie (AUC) onaangetast. Er is echter een vertraging in de absorptiesnelheid gekenmerkt door een afname in Cmax en een vertraging in tijd tot piekplasmaconcentratie (Tmax). Plasmaprofielen worden gekenmerkt door meerdere plasmaconcentratiepieken wanneer nateglinide wordt toegediend onder nuchtere omstandigheden. Dit effect neemt af wanneer nateglinide vóór een maaltijd wordt ingenomen.
Distributie
Op basis van gegevens na intraveneuze (IV) toediening van nateglinide wordt het steady-state distributievolume van nateglinide geschat op ongeveer 10 liter bij gezonde proefpersonen. Nateglinide is voor een groot deel (98%) gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk serumalbumine, en in mindere mate Î ± 1 zuur glycoproteïne. De mate van serumproteïnebinding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie binnen het testbereik van 0,1-10 µg / ml.
Metabolisme
Nateglinide wordt vóór eliminatie gemetaboliseerd door het oxidase-systeem met gemengde functies. De belangrijkste metabolismewegen zijn hydroxylering gevolgd door glucuronide-conjugatie. De belangrijkste metabolieten zijn minder krachtige antidiabetica dan nateglinide. De isopreen-metaboliet bezit een potentie vergelijkbaar met die van de moederverbinding nateglinide.
In vitro gegevens tonen aan dat nateglinide voornamelijk wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 iso-enzymen CYP2C9 (70%) en CYP3A4 (30%).
afscheiding
Nateglinide en zijn metabolieten worden snel en volledig geëlimineerd na orale toediening. Binnen 6 uur na toediening werd ongeveer 75% van de toegediende 14C-nateglinide teruggevonden in de urine. Drieëntachtig procent van de 14C-nateglinide werd uitgescheiden in de urine en nog eens 10% geëlimineerd in de ontlasting. Ongeveer 16% van het 14C-nateglinide werd als moederverbinding uitgescheiden in de urine. In alle onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en patiënten met diabetes type 2 namen de plasmaconcentraties van nateglinide snel af met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur. In overeenstemming met deze korte eliminatiehalfwaardetijd was er geen duidelijke accumulatie van nateglinide bij meervoudige doseringen tot 240 mg driemaal daags gedurende 7 dagen.
Geneesmiddelinteracties
In vitro onderzoeken naar geneesmiddelenmetabolisme geven aan dat Starlix voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 isozym CYP2C9 (70%) en in mindere mate CYP3A4 (30%). Starlix is een potentiële remmer van het CYP2C9-isoenzym in vivo zoals aangegeven door zijn vermogen om het in vitro metabolisme van tolbutamide te remmen. Remming van metabole CYP3A4-reacties werd niet gedetecteerd in in vitro experimenten.
Glyburide: In een gerandomiseerde cross-over studie met meerdere doses waren patiënten met type 2 diabetes driemaal daags 120 mg Starlix toegediend voor de maaltijd gedurende 1 dag in combinatie met glyburide 10 mg dagelijks. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek van beide middelen.
Metformine: Wanneer Starlix 120 mg driemaal daags vóór de maaltijd werd toegediend in combinatie met metformine 500 mg drie keer per dag voor patiënten met diabetes type 2 waren er geen klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek van beide middel.
Digoxine: wanneer Starlix 120 mg vóór de maaltijd werd toegediend in combinatie met een enkele dosis van 1 mg digoxine voor gezonde vrijwilligers, er waren geen klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek van beide middel.
Warfarine: wanneer gezonde proefpersonen gedurende vier dagen driemaal daags Starlix 120 mg kregen toegediend combinatie met een enkele dosis warfarine 30 mg op dag 2, waren er geen wijzigingen in de farmacokinetiek van beide middel. De protrombinetijd werd niet beïnvloed.
Diclofenac: toediening van ochtend- en lunchdoses Starlix 120 mg in combinatie met een enkele 75 mg dosis van diclofenac bij gezonde vrijwilligers resulteerde niet in significante veranderingen in de farmacokinetiek van beide middel.
Speciale populaties
Geriatrie: Leeftijd had geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van nateglinide. Daarom zijn voor oudere patiënten geen dosisaanpassingen nodig.
Geslacht: Er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van nateglinide waargenomen tussen mannen en vrouwen. Daarom is geen dosisaanpassing op basis van geslacht nodig.
Ras: de resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van personen van blanke, zwarte en andere etnische afkomst suggereren dat ras weinig invloed heeft op de farmacokinetiek van nateglinide.
Nierinsufficiëntie: in vergelijking met gezonde gematchte personen, patiënten met diabetes type 2 en matige tot ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 15-50 ml / min) die niet werd gedialyseerd, vertoonde een vergelijkbare schijn klaring, AUC en Cmax. Patiënten met diabetes type 2 en nierfalen bij dialyse vertoonden een verminderde totale blootstelling aan geneesmiddelen. Patiënten met hemodialyse ondervonden echter ook een verlaging van de plasma-eiwitbinding in vergelijking met de bijpassende gezonde vrijwilligers.
Leverinsufficiëntie: de piek en totale blootstelling van nateglinide bij niet-diabetische proefpersonen met milde leverinsufficiëntie waren met 30% toegenomen in vergelijking met gematchte gezonde proefpersonen. Starlix® (nateglinide) moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met chronische leverziekte. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN, leverinsufficiëntie.)
farmacodynamiek
Starlix wordt snel geabsorbeerd en stimuleert de insulinesecretie van de pancreas binnen 20 minuten na orale toediening. Wanneer Starlix driemaal daags vóór de maaltijd wordt gedoseerd, is er een snelle stijging van plasma-insuline, met piekniveaus ongeveer 1 uur na dosering en een daling tot basislijn 4 uur na dosering.
In een dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie waarin Starlix vóór elk van de drie werd toegediend maaltijden, werden plasmaglucoseniveaus bepaald over een periode van 12 uur overdag na 7 weken van behandeling. Starlix werd 10 minuten vóór de maaltijd toegediend. De maaltijden waren gebaseerd op standaard diabetische gewichtsbehoudmenu's met het totale calorische gehalte op basis van de lengte van elk individu. Starlix veroorzaakte een statistisch significante afname van nuchtere en postprandiale glycemie in vergelijking met placebo.
top
Klinische studies
In totaal werden 3.566 patiënten gerandomiseerd in negen dubbelblinde, placebo- of actief gecontroleerde onderzoeken met een duur van 8 tot 24 weken om de veiligheid en werkzaamheid van Starlix® (nateglinide) te evalueren. 3.513 patiënten hadden een werkzaamheidswaarde boven de uitgangswaarde. In deze studies werd Starlix toegediend tot 30 minuten voor elk van de drie hoofdmaaltijden per dag.
Starlix® monotherapie in vergelijking met Placebo
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, 24-weken durende studie, patiënten met diabetes type 2 met HbA1C â ‰ ¥ 6,8% op dieet alleen werden gerandomiseerd om ofwel Starlix (60 mg of 120 mg driemaal daags voor de maaltijd) of placebo te ontvangen. Baseline HbA1C varieerde van 7,9% tot 8,1% en 77,8% van de patiënten was eerder niet behandeld met orale antidiabetische therapie. Patiënten die eerder met antidiabetica werden behandeld, moesten deze medicatie ten minste 2 maanden vóór randomisatie staken. De toevoeging van Starlix vóór de maaltijd resulteerde in een statistisch significante verlaging van de gemiddelde HbA1C en de gemiddelde nuchtere plasmaglucose (FPG) in vergelijking met placebo (zie tabel 1). De reducties in HbA1C en FPG waren vergelijkbaar voor patiënten die niet eerder waren behandeld en die eerder waren blootgesteld aan antidiabetica.
In deze studie werd één episode van ernstige hypoglykemie (plasmaglucose <36 mg / dL) gemeld bij een patiënt die driemaal daags vóór de maaltijd met Starlix 120 mg werd behandeld. Geen van de patiënten ondervond hypoglykemie waarvoor assistentie van derden nodig was. Patiënten die met Starlix werden behandeld, hadden een statistisch significante gemiddelde gewichtstoename in vergelijking met placebo (zie tabel 1).
In een ander gerandomiseerd, dubbelblind, 24 weken durend, actief en placebogecontroleerd onderzoek werden patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd om Starlix te krijgen (driemaal 120 mg dagelijks vóór de maaltijd), metformine 500 mg (driemaal daags), een combinatie van Starlix 120 mg (driemaal daags voor de maaltijd) en metformine 500 mg (driemaal daags), of placebo. Baseline HbA1C varieerde van 8,3% tot 8,4%. Zevenenvijftig procent van de patiënten was eerder niet behandeld met orale antidiabetische therapie. Monotherapie met Starlix resulteerde in significante verlagingen van de gemiddelde HbA1C en de gemiddelde FPG in vergelijking met placebo die vergelijkbaar waren met de resultaten van de hierboven gerapporteerde studie (zie tabel 2).
Tabel 1: eindpuntresultaten voor een 24 weken durend onderzoek met vaste dosis Starlix® monotherapie
|
Placebo |
Starlix® 60 mg drie keer dagelijks voor maaltijden |
Starlix® 120 mg drie keer dagelijks voor maaltijden |
|
| HbA1C (%) | N = 168 | N = 167 | N = 168 |
| Baseline (gemiddelde) | 8.0 | 7.9 | 8.1 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | +0.2 | -0.3 | -0.5 |
| Verschil met placebo (gemiddeld) | -0.5 een | -0.7 een | |
| FPG (mg / dL) | N = 172 | N = 171 | N = 169 |
| Baseline (gemiddelde) | 167.9 | 161.0 | 166.5 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | +9.1 | +0.4 | -4.5 |
| Verschil met placebo (gemiddeld) | -8.7 een | -13.6 een | |
| Gewicht (kg) | N = 170 | N = 169 | N = 166 |
| Baseline (gemiddelde) | 85.8 | 83.7 | 86.3 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | -0.7 | +0.3 | +0.9 |
| Verschil met placebo (gemiddeld) | +1.0 een | +1.6 een |
een p-waarde â ‰ ¤ 0,004
Starlix® monotherapie in vergelijking met andere orale antidiabetica
glyburide
In een 24-weken durende, dubbelblinde, actief gecontroleerde studie, patiënten met diabetes type 2 die al gedurende ‰ â ¥ 3 maanden sulfonylureum hadden gebruikt en die had een uitgangswaarde HbA1C â ¥ ¥ 6,5% werd gerandomiseerd om Starlix (60 mg of 120 mg driemaal daags voor de maaltijd) of eenmaal 10 mg glyburide te ontvangen dagelijks. Patiënten gerandomiseerd naar Starlix hadden een significante toename van de gemiddelde HbA1C en gemiddelde FPG op het eindpunt in vergelijking met patiënten gerandomiseerd naar glyburide.
metformine
In een ander gerandomiseerd, dubbelblind, 24 weken durend, actief en placebogecontroleerd onderzoek werden patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd om Starlix te krijgen (driemaal 120 mg dagelijks vóór de maaltijd), metformine 500 mg (driemaal daags), een combinatie van Starlix 120 mg (driemaal daags voor de maaltijd) en metformine 500 mg (driemaal daags), of placebo. Baseline HbA1C varieerde van 8,3% tot 8,4%. Zevenenvijftig procent van de patiënten was eerder niet behandeld met orale antidiabetische therapie. De reducties in gemiddelde HbA1C en gemiddelde FPG op eindpunt met monotherapie met metformine waren significant groter dan de reducties in deze variabelen met monotherapie met Starlix (zie tabel 2). Ten opzichte van placebo werd monotherapie met Starlix geassocieerd met een significante toename van het gemiddelde gewicht, terwijl monotherapie met metformine werd geassocieerd met een significante afname van het gemiddelde gewicht. Onder de subset van patiënten die niet eerder antidiabetisch waren, waren de verlagingen van de gemiddelde HbA1C en de gemiddelde FPG voor Starlix-monotherapie vergelijkbaar met die voor metformine-monotherapie (zie tabel 2). Onder de subset van patiënten die eerder werden behandeld met andere antidiabetica, voornamelijk glyburide, HbA1C in de Starlix monotherapie groep nam licht toe ten opzichte van baseline, terwijl HbA1C was verlaagd in de metformine monotherapie groep (zie tabel 2).
Starlix®-combinatietherapie
metformine
In een ander gerandomiseerd, dubbelblind, 24 weken durend, actief en placebogecontroleerd onderzoek werden patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd om Starlix te krijgen (driemaal 120 mg dagelijks vóór de maaltijd), metformine 500 mg (driemaal daags), een combinatie van Starlix 120 mg (driemaal daags voor de maaltijd) en metformine 500 mg (driemaal daags), of placebo. Baseline HbA1C varieerde van 8,3% tot 8,4%. Zevenenvijftig procent van de patiënten was eerder niet behandeld met orale antidiabetische therapie. Patiënten die eerder met antidiabetica werden behandeld, moesten de medicatie ten minste 2 maanden vóór randomisatie staken. De combinatie van Starlix en metformine resulteerde in statistisch significant grotere reducties in HbA1C en FPG in vergelijking met Starlix of metformine als monotherapie (zie tabel 2). Starlix, alleen of in combinatie met metformine, verminderde de prandiale glucoseverhoging aanzienlijk van pre-maaltijd tot 2 uur na de maaltijd in vergelijking met placebo en metformine alleen.
In deze studie werd één episode van ernstige hypoglykemie (plasmaglucose â ‰ ¤ 36 mg / dL) gemeld bij een patiënt die de combinatie van Starlix en metformine en vier episoden van ernstige hypoglykemie werden gemeld bij een enkele patiënt in de metformine behandelarm. Geen enkele patiënt ervoer een episode van hypoglykemie waarvoor assistentie van derden nodig was. In vergelijking met placebo werd monotherapie met Starlix geassocieerd met een statistisch significante gewichtstoename, terwijl er geen significante gewichtsverandering werd waargenomen met gecombineerde Starlix- en metforminetherapie (zie tabel 2).
In een andere 24-weken durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden patiënten met type 2 diabetes met HbA1C â ‰ ¥ 6,8% na behandeling met metformine (â ‰ ¥ 1500 mg per dag gedurende â ‰ ¥ 1 maand) voor het eerst ingevoerd in een vier weken durende inloopperiode van metformine monotherapie (dagelijks 2000 mg) en vervolgens gerandomiseerd om Starlix (60 mg of 120 mg driemaal daags voor de maaltijd) of placebo naast metformine te ontvangen. Combinatietherapie met Starlix en metformine werd geassocieerd met statistisch significant grotere verminderingen van HbA1C vergeleken met metformine monotherapie (-0,4% en -0,6% voor Starlix 60 mg en Starlix 120 mg plus metformine, respectievelijk).
Tabel 2: Eindresultaten voor een 24 weken durende studie van Starlix®monotherapie en combinatie met metformine
|
Placebo |
Starlix® 120 mg drie keer dagelijks tevoren maaltijden |
metformine 500 mg drie keer dagelijks |
Starlix® 120 mg voordat maaltijden plus metformine * |
|
| HbA1C (%) | ||||
| Allemaal | N = 160 | N = 171 | N = 172 | N = 162 |
| Baseline (gemiddelde) | 8.3 | 8.3 | 8.4 | 8.4 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | +0.4 | -0.4 bc | -0.8 c | -1.5 |
| Verschil met placebo | -0.8 een | -1.2 een | -1.9 een | |
| Nan-ve | N = 98 | N = 99 | N = 98 | N = 81 |
| Baseline (gemiddelde) | 8.2 | 8.1 | 8.3 | 8.2 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | +0.3 | -0.7 c | -0.8 c | -1.6 |
| Verschil met placebo | -1.0 een | -1.1 een | -1.9 een | |
| Non-nan-ve | N = 62 | N = 72 | N = 74 | N = 81 |
| Baseline (gemiddelde) | 8.3 | 8.5 | 8.7 | 8.7 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | +0.6 | +0.004 bc | -0.8 c | -1.4 |
| Verschil met placebo | -0.6 een | -1.4 een | -2.0 een | |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Allemaal | N = 166 | N = 173 | N = 174 | N = 167 |
| Baseline (gemiddelde) | 194.0 | 196.5 | 196.0 | 197.7 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | +8.0 | -13.1 bc | -30.0 c | -44.9 |
| Verschil met placebo | -21.1 een | -38.0 een | -52.9 een | |
| Gewicht (kg) | ||||
| Allemaal | N = 160 | N = 169 | N = 169 | N = 160 |
| Baseline (gemiddelde) | 85.0 | 85.0 | 86.0 | 87.4 |
| Verandering van baseline (gemiddelde) | -0.4 | +0.9 bc | -0.1 | +0.2 |
| Verschil met placebo | +1.3 een | +0.3 | +0.6 |
een p-waarde â ‰ ¤ 0,05 vs. placebo
b p-waarde â ‰ ¤ 0,03 vs. metformine
c p-waarde â ‰ ¤ 0,05 vs. combinatie
* Metformine werd driemaal daags toegediend
rosiglitazon
Een 24 weken durende, dubbelblinde, multicenter, placebo-gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij patiënten met Type 2 diabetes niet voldoende onder controle na een therapeutische respons op rosiglitazon monotherapie 8 mg dagelijks. De toevoeging van Starlix (driemaal daags 120 mg bij de maaltijd) ging gepaard met statistisch significant grotere verminderingen van HbA1C vergeleken met monotherapie met rosiglitazon. Het verschil was -0,77% na 24 weken. De gemiddelde gewichtsverandering ten opzichte van de uitgangswaarde was ongeveer +3 kg voor patiënten die werden behandeld met Starlix plus rosiglitazon versus ongeveer +1 kg voor patiënten die werden behandeld met placebo plus rosiglitazon.
glyburide
In een 12 weken durende studie van patiënten met diabetes type 2 die onvoldoende gecontroleerd werden op glyburide 10 mg eenmaal daags, de toevoeging van Starlix (60 mg of 120 mg driemaal daags vóór de maaltijd) leverde geen extra op voordeel.
top
Aanwijzingen en gebruik
Starlix® (nateglinide) is geïndiceerd als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 te verbeteren.
top
Contra
Starlix® (nateglinide) is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
1. Bekende overgevoeligheid voor het medicijn of zijn inactieve ingrediënten.
2. Type 1 diabetes.
3. Diabetische ketoacidose. Deze aandoening moet worden behandeld met insuline.
top
Voorzorgsmaatregelen
Macrovasculaire uitkomsten: er zijn geen klinische onderzoeken geweest die overtuigend bewijs van macrovasculaire risicoreductie met Starlix of enig ander antidiabetisch geneesmiddel hebben vastgesteld.
Hypoglykemie: alle orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen die systemisch worden opgenomen, kunnen hypoglykemie veroorzaken. De frequentie van hypoglykemie is gerelateerd aan de ernst van de diabetes, het niveau van glycemische controle en andere patiëntkenmerken. Geriatrische patiënten, ondervoede patiënten en patiënten met bijnier- of hypofyse-insufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie zijn gevoeliger voor het glucoseverlagende effect van deze behandelingen. Het risico op hypoglykemie kan worden verhoogd door zware lichamelijke inspanning, inname van alcohol, onvoldoende calorie-inname op acute of chronische basis, of combinaties met andere orale antidiabetica agenten. Hypoglykemie kan moeilijk te herkennen zijn bij patiënten met autonome neuropathie en / of bij patiënten die bètablokkers gebruiken. Starlix® (nateglinide) moet vóór de maaltijd worden toegediend om het risico op hypoglykemie te verminderen. Patiënten die maaltijden overslaan, moeten ook hun geplande dosis Starlix overslaan om het risico op hypoglykemie te verminderen.
Leverinsufficiëntie: Starlix moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige leverziekte omdat dergelijke patiënten niet zijn onderzocht.
Verlies van glycemische controle
Tijdelijk verlies van glykemische controle kan optreden bij koorts, infectie, trauma of chirurgie. Op dergelijke momenten kan insulinetherapie nodig zijn in plaats van Starlix-therapie. Secundair falen of verminderde effectiviteit van Starlix gedurende een bepaalde periode kan optreden.
Informatie voor patiënten
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico's en voordelen van Starlix en van alternatieve therapiemethoden. De risico's en het beheer van hypoglykemie moeten worden verklaard. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om Starlix 1 tot 30 minuten voor inname van een maaltijd in te nemen, maar hun geplande dosis over te slaan als ze de maaltijd overslaan, zodat het risico op hypoglykemie wordt verminderd. Geneesmiddelinteracties moeten met patiënten worden besproken. Patiënten moeten worden geïnformeerd over mogelijke interacties tussen geneesmiddelen met Starlix.
Laboratorium testen
De respons op therapieën moet periodiek worden beoordeeld met glucosewaarden en HbA1C-waarden.
Geneesmiddelinteracties
Nateglinide is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (98%), voornamelijk albumine. In vitro verplaatsingsstudies met sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zoals furosemide, propranolol, captopril, nicardipine, pravastatine, glyburide, warfarine, fenytoïne, acetylsalicylzuur, tolbutamide en metformine vertoonden geen invloed op de mate van nateglinide-eiwit verbindend. Evenzo had nateglinide geen invloed op de serumproteïnebinding van propranolol, glyburide, nicardipine, warfarine, fenytoïne, acetylsalicylzuur en tolbutamide in vitro. Voorzichtige evaluatie van individuele gevallen is echter gerechtvaardigd in de klinische setting.
Bepaalde geneesmiddelen, waaronder niet-steroïde ontstekingsremmende middelen (NSAID's), salicylaten, monoamine-oxidaseremmers en niet-selectieve bèta-adrenerge blokkers kunnen de hypoglycemische werking van Starlix en andere orale antidiabetica versterken verdovende middelen.
Bepaalde geneesmiddelen, waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildklierproducten en sympathicomimetica, kunnen de hypoglycemische werking van Starlix en andere orale antidiabetica verminderen.
Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend aan of teruggetrokken uit patiënten die Starlix krijgen, moet de patiënt nauwlettend worden geobserveerd op veranderingen in de glykemische controle.
Geneesmiddelen / voedselinteracties
De farmacokinetiek van nateglinide werd niet beïnvloed door de samenstelling van een maaltijd (veel eiwitten, vet of koolhydraten). De piekplasmaconcentraties waren echter aanzienlijk verlaagd wanneer Starlix 10 minuten voorafgaand aan een vloeibare maaltijd werd toegediend. Starlix had geen effect op maaglediging bij gezonde proefpersonen, zoals beoordeeld door acetaminophen-testen.
Carcinogenese / mutagenese / aantasting van de vruchtbaarheid
Carcinogeniciteit: Een tweejarig carcinogeniciteitsonderzoek bij Sprague-Dawley-ratten werd uitgevoerd met orale doses nateglinide tot 900 mg / kg / dag, die AUC-blootstellingen opleverden bij mannelijke en vrouwelijke ratten respectievelijk ongeveer 30 en 40 keer de therapeutische blootstelling bij de mens met een aanbevolen Starlix-dosis van 120 mg, driemaal daags daarvoor maaltijden. Een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek bij B6C3F1-muizen werd uitgevoerd met orale doses nateglinide tot 400 mg / kg / dag, die AUC-blootstellingen produceerden bij mannen en vrouwelijke muizen ongeveer 10 en 30 keer de therapeutische blootstelling bij de mens met een aanbevolen Starlix-dosis van 120 mg, driemaal daags voor de maaltijd. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor een tumorigene reactie bij ratten of muizen.
Mutagenese: Nateglinide was niet genotoxisch in de in vitro Ames-test, muis-lymfoomtest, chromosoomafwijkingstest in longcellen van Chinese hamsters of in de in vivo micronucleustest bij muizen.
Vermindering van de vruchtbaarheid: de vruchtbaarheid werd niet beïnvloed door toediening van nateglinide aan ratten in doses tot 600 mg / kg (ongeveer 16 keer de therapeutische blootstelling bij de mens met een aanbevolen Starlix-dosis van 120 mg driemaal eerder daarvoor maaltijden).
Zwangerschap
Zwangerschap Categorie C
Nateglinide was niet teratogeen bij ratten in doses tot 1000 mg / kg (ongeveer 60 keer de therapeutische menselijke blootstelling met een aanbevolen dosis Starlix van 120 mg, driemaal daags voor de maaltijd). Bij het konijn werd de embryonale ontwikkeling nadelig beïnvloed en de incidentie van galblaasagenese of kleine galblaas werd verhoogd bij een dosis van 500 mg / kg (ongeveer 40 maal de therapeutische blootstelling bij de mens met een aanbevolen dosis Starlix van 120 mg, driemaal daags daarvoor maaltijden). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Starlix mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Bevalling
Het effect van Starlix op arbeid en bevalling bij mensen is niet bekend.
Moeders die borstvoeding geven
Studies bij zogende ratten toonden aan dat nateglinide in de melk wordt uitgescheiden; de AUC0-48h-verhouding in melk tot plasma was ongeveer 1: 4. Tijdens de peri- en postnatale periode was het lichaamsgewicht lager bij nakomelingen van ratten die nateglinide kregen met 1000 mg / kg (ongeveer 60 keer de therapeutische blootstelling bij de mens met een aanbevolen Starlix-dosis van 120 mg, drie keer per dag daarvoor maaltijden). Het is niet bekend of Starlix wordt uitgescheiden in moedermelk. Omdat veel medicijnen worden uitgescheiden in moedermelk, mag Starlix niet worden toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
Gebruik bij kinderen
De veiligheid en werkzaamheid van Starlix bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Geriatrisch gebruik
Er werden geen verschillen waargenomen in veiligheid of werkzaamheid van Starlix tussen patiënten van 65 jaar en ouder en die jonger dan 65 jaar. Een grotere gevoeligheid van sommige ouderen voor Starlix-therapie kan echter niet worden uitgesloten.
top
Bijwerkingen
In klinische onderzoeken werden ongeveer 2.600 patiënten met diabetes type 2 behandeld met Starlix® (nateglinide). Hiervan werden ongeveer 1.335 patiënten gedurende 6 maanden of langer en ongeveer 190 patiënten gedurende een jaar of langer behandeld.
Hypoglykemie was relatief ongewoon in alle behandelingsgroepen van de klinische onderzoeken. Slechts 0,3% van de Starlix-patiënten stopte vanwege hypoglykemie. Gastro-intestinale symptomen, vooral diarree en misselijkheid, kwamen niet vaker voor bij patiënten die de combinatie van Starlix en metformine gebruikten dan bij patiënten die alleen metformine kregen. Evenzo kwam perifeer oedeem niet vaker voor bij patiënten die de combinatie van Starlix en rosiglitazon gebruikten dan bij patiënten die alleen rosiglitazon kregen. De volgende tabel geeft gebeurtenissen weer die vaker voorkwamen bij Starlix-patiënten dan bij placebo-patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken.
Vaak voorkomende bijwerkingen (â ‰ ¥ 2% bij Starlix®-patiënten) in Starlix®-monotherapieonderzoeken (% van de patiënten)
| Placebo | Starlix® | |
| N = 458 | N = 1441 | |
| Gewenste termijn | ||
| Bovenste luchtweginfectie | 8.1 | 10.5 |
| Rugpijn | 3.7 | 4.0 |
| Griep symptomen | 2.6 | 3.6 |
| Duizeligheid | 2.2 | 3.6 |
| artropathie | 2.2 | 3.3 |
| Diarree | 3.1 | 3.2 |
| Accidenteel trauma | 1.7 | 2.9 |
| Bronchitis | 2.6 | 2.7 |
| hoesten | 2.2 | 2.4 |
| hypoglykemie | 0.4 | 2.4 |
Tijdens post-marketing ervaring zijn zeldzame gevallen van overgevoeligheidsreacties zoals uitslag, jeuk en urticaria gemeld. Evenzo zijn gevallen van geelzucht, cholestatische hepatitis en verhoogde leverenzymen gemeld.
Afwijkingen in het laboratorium
Urinezuur: er waren toenamen in gemiddelde urinezuurspiegels voor patiënten die alleen met Starlix werden behandeld, Starlix in combinatie met metformine, alleen metformine en alleen glyburide. De respectieve verschillen met placebo waren 0,29 mg / dL, 0,45 mg / dL, 0,28 mg / dL en 0,19 mg / dL. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
top
overdosering
In een klinisch onderzoek bij patiënten met diabetes type 2 werd Starlix® (nateglinide) toegediend in toenemende doses tot 720 mg per dag gedurende 7 dagen en er waren geen klinisch significante bijwerkingen gerapporteerd. Er zijn geen gevallen van overdosering met Starlix in klinische onderzoeken geweest. Een overdosis kan echter leiden tot een overdreven glucoseverlagend effect met de ontwikkeling van hypoglycemische symptomen. Hypoglycemische symptomen zonder bewustzijnsverlies of neurologische bevindingen moeten worden behandeld met orale glucose en aanpassingen in dosering en / of maaltijdpatronen. Ernstige hypoglykemische reacties met coma, toevallen of andere neurologische symptomen moeten worden behandeld met intraveneuze glucose. Omdat nateglinide sterk eiwitgebonden is, is dialyse geen efficiënt middel om het uit het bloed te verwijderen.
top
Dosering en administratie
Starlix® (nateglinide) moet 1 tot 30 minuten vóór de maaltijd worden ingenomen.
Monotherapie en combinatie met metformine of een thiazolidinedion
De aanbevolen start- en onderhoudsdosis van Starlix, alleen of in combinatie met metformine of een thiazolidinedion, is driemaal daags 120 mg vóór de maaltijd.
De dosis van 60 mg Starlix, alleen of in combinatie met metformine of een thiazolidinedion, kan worden gebruikt bij patiënten bij wie de behandeling HbA1C nadert.
Dosering bij geriatrische patiënten
Meestal zijn geen speciale dosisaanpassingen nodig. Een grotere gevoeligheid van sommige personen voor Starlix-therapie kan echter niet worden uitgesloten.
Dosering bij nier- en leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot ernstige nierinsufficiëntie of bij patiënten met milde leverinsufficiëntie. De dosering van patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen is niet onderzocht. Daarom moet Starlix met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige leverziekte (zie VOORZORGSMAATREGELEN, leverinsufficiëntie).
top
Hoe geleverd
Starlix® (nateglinide) tabletten
60 mg
Roze, ronde, afgeschuinde tablet met "Starlix" aan de ene zijde en "60" aan de andere zijde.
Flessen van 100... NDC 0078-0351-05
120 mg
Gele, ovale tablet met aan één zijde de inscriptie "Starlix" en aan de andere zijde "120".
Flessen van 100... NDC 0078-0352-05
opslagruimte
Bewaren bij 25 ºC (77 ºF); excursies toegestaan tot 15 ºC-30 ºC (59 ºF-86 ºF).
Verstrek in een strakke container, USP.
T2008-01
REV: JULI 2008
Gemaakt door:
Novartis Pharma Stein AG
Stein, Zwitserland
Gedistribueerd door:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936
© Novartis
Laatst bijgewerkt 07/2008
Starlix, nateglinide, volledige patiëntinformatie (In gewoon Engels)
Gedetailleerde informatie over tekenen, symptomen, oorzaken, behandelingen van diabetes
De informatie in deze monografie is niet bedoeld om alle mogelijke toepassingen, aanwijzingen, voorzorgsmaatregelen, interacties tussen geneesmiddelen of bijwerkingen te dekken. Deze informatie is algemeen en is niet bedoeld als specifiek medisch advies. Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u vragen heeft over de medicijnen die u gebruikt of meer informatie wenst.
terug naar: Blader door alle medicijnen voor diabetes
