Prandin voor de behandeling van diabetes
Merknaam: Prandin
Generieke naam: repaglinide
Inhoud:
Beschrijving
farmacologie
Aanwijzingen en gebruik
Contra
Voorzorgsmaatregelen
Bijwerkingen
Overdose
Dosering
Geleverde
Prandin, patiëntinformatie (In gewoon Engels)
Beschrijving
Prandin® (repaglinide) is een oraal bloedglucoseverlagend medicijn van de meglitinideklasse die wordt gebruikt in de behandeling van diabetes mellitus type 2 (ook bekend als niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM). Repaglinide, S (+) 2-ethoxy-4 (2 ((3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) fenyl) butyl) amino) -2-oxoethyl) benzoëzuur, is chemisch niet verwant met het orale sulfonylureum insulinesecretagogen.
De structuurformule is zoals hieronder weergegeven:
Repaglinide is een wit tot gebroken wit poeder met molecuulformule C27 H36 N204 en een molecuulgewicht van 452,6. Prandin-tabletten bevatten 0,5 mg, 1 mg of 2 mg repaglinide. Bovendien bevat elke tablet de volgende inactieve ingrediënten: calciumwaterstoffosfaat (watervrij), microkristallijne cellulose, maïszetmeel, polacriline kalium, povidon, glycerol (85%), magnesiumstearaat, meglumine, en poloxamer. De tabletten van 1 mg en 2 mg bevatten ijzeroxiden (respectievelijk geel en rood) als kleurstoffen.
top
Klinische Farmacologie
Werkingsmechanisme
Repaglinide verlaagt de bloedsuikerspiegel door de afgifte van insuline uit de alvleesklier te stimuleren. Deze actie is afhankelijk van werkende bètacellen (ŸŸ) in de eilandjes van de pancreas. Insuline-afgifte is glucoseafhankelijk en vermindert bij lage glucoseconcentraties.
Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het cell-celmembraan door te binden op kenmerkende plaatsen. Deze kaliumkanaalblokkade depolariseert de Ÿ-cel, wat leidt tot een opening van calciumkanalen. De resulterende verhoogde calciuminstroom veroorzaakt insulinesecretie. Het ionkanaalmechanisme is zeer weefselselectief met lage affiniteit voor hart- en skeletspieren.
farmacokinetiek
Absorptie:
Na orale toediening wordt repaglinide snel en volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. Na enkelvoudige en meervoudige orale doses bij gezonde personen of bij patiënten treden piekplasmageniveaus (Cmax) op binnen 1 uur (Tmax). Repaglinide wordt snel uit de bloedbaan geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 1 uur. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 56%. Toen repaglinide met voedsel werd gegeven, was de gemiddelde Tmax niet veranderd, maar waren de gemiddelde Cmax en AUC (gebied onder de tijd / plasmaconcentratiecurve) respectievelijk 20% en 12,4% verlaagd.
Distributie:
Na intraveneuze (IV) dosering bij gezonde proefpersonen was het distributievolume bij steady-state (Vss) 31 liter en de totale lichaamsklaring (CL) was 38 liter / uur. Eiwitbinding en binding aan humaan serumalbumine was groter dan 98%.
Metabolisme:
Repaglinide wordt volledig gemetaboliseerd door oxidatieve biotransformatie en directe conjugatie met glucuronzuur na een IV of orale dosis. De belangrijkste metabolieten zijn een geoxideerd dicarbonzuur (M2), het aromatische amine (M1) en het acylglucuronide (M7). Van het cytochroom P-450-enzymsysteem, met name 2C8 en 3A4, is aangetoond dat het betrokken is bij de N-dealkylering van repaglinide tot M2 en de verdere oxidatie tot M1. Metabolieten dragen niet bij aan het glucoseverlagende effect van repaglinide.
excretie:
Binnen 96 uur na toediening van 14C-repaglinide als een enkele orale dosis werd ongeveer 90% van het radioactieve label teruggevonden in de feces en ongeveer 8% in de urine. Slechts 0,1% van de dosis wordt als moederverbinding in de urine geklaard. De belangrijkste metaboliet (M2) was goed voor 60% van de toegediende dosis. Minder dan 2% van het oudergeneesmiddel werd teruggevonden in de ontlasting.
Farmacokinetische parameters:
De farmacokinetische parameters van repaglinide verkregen uit een crossover-onderzoek met enkele dosis bij gezonde proefpersonen en van een meervoudige dosis, parallel, dosisproportionaliteit (0,5, 1, 2 en 4 mg) onderzoek bij patiënten met diabetes type 2 zijn samengevat in de volgende tabel:
| Parameter | Patiënten met type 2 diabetes * |
|
Dosis 0,5 mg 1 mg 2 mg 4 mg |
AUC0-24 uur Gemiddelde ± SD (ng / ml * uur): 68.9 ± 154.4 125.8 ± 129.8 152.4 ± 89.6 447.4 ± 211.3 |
|
Dosis 0,5 mg 1 mg 2 mg 4 mg |
Cmax. 0-5 uur Gemiddelde ± SD (ng / ml): 9.8 ± 10.2 18.3 ± 9.1 26.0 ± 13.0 65.8 ± 30.1 |
|
Dosis 0,5 - 4 mg |
Tmax. 0-5 uur Middelen (SD) 1,0 - 1,4 (0,3 - 0,5) uur |
|
Dosis 0,5 - 4 mg |
T ½ Middelen (Ind bereik) 1,0 - 1,4 (0,4 - 8,0) uur |
| Parameter | Gezonde onderwerpen |
| CL op basis van i.v. | 38 ± 16 L / uur |
| Vss op basis van i.v. | 31 ± 12 L |
| AbsBio | 56 ± 9% |
|
CL = totale lichaamsklaring Vss= distributievolume bij steady-state AbsBio = absolute biologische beschikbaarheid |
* preprandiaal gedoseerd met drie maaltijden
Deze gegevens geven aan dat repaglinide niet accumuleerde in serum. De klaring van orale repaglinide veranderde niet binnen het dosisbereik van 0,5 - 4 mg, hetgeen duidt op een lineair verband tussen dosis en plasma-geneesmiddelniveaus.
Variabiliteit van de belichting:
Repaglinide AUC na meerdere doses van 0,25 tot 4 mg bij elke maaltijd varieert over een breed bereik. De intra-individuele en inter-individuele variatiecoëfficiënten waren respectievelijk 36% en 69%. AUC over het therapeutische dosisbereik omvatte 69 tot 1005 ng / ml * uur, maar AUC-blootstelling tot 5417 ng / ml * uur werd bereikt in dosis-escalatiestudies zonder duidelijke nadelige gevolgen.
Speciale populaties:
geriatrische:
Gezonde vrijwilligers werden behandeld met een regime van 2 mg vóór elk van de 3 maaltijden. Er waren geen significante verschillen in de farmacokinetiek van repaglinide tussen de groep patiënten VOORZORGSMAATREGELEN, geriatrisch gebruik)
Pediatric:
Er zijn geen studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten.
Geslacht:
Een vergelijking van de farmacokinetiek bij mannen en vrouwen liet zien dat de AUC in het dosisbereik van 0,5 mg tot 4 mg 15% tot 70% hoger was bij vrouwen met diabetes type 2. Dit verschil werd niet weerspiegeld in de frequentie van hypoglycemische episoden (mannelijk: 16%; vrouw: 17%) of andere bijwerkingen. Met betrekking tot geslacht is geen verandering in de algemene dosisaanbeveling aangewezen, omdat de dosering voor elke patiënt moet worden geïndividualiseerd om een optimale klinische respons te bereiken.
Ras:
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd om de effecten van ras te beoordelen, maar in een Amerikaans 1-jarig onderzoek bij patiënten met diabetes type 2, het bloedglucoseverlagende effect was vergelijkbaar tussen blanken (n = 297) en Afro-Amerikanen (n = 33). In een Amerikaans dosis-responsonderzoek was er geen duidelijk verschil in blootstelling (AUC) tussen blanken (n = 74) en Hispanics (n = 33).
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers tonen aan dat Prandin geen klinisch relevant effect had op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine. Gelijktijdige toediening van cimetidine met Prandin had geen significante invloed op de absorptie en dispositie van repaglinide.
Bovendien werden de volgende geneesmiddelen onderzocht bij gezonde vrijwilligers met gelijktijdige toediening van Prandin. Hieronder staan de resultaten:
Gemfibrozil en Itraconazol:
Gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg) en een enkele dosis van 0,25 mg Prandin (na 3 dagen van tweemaal daags 600 mg gemfibrozil) resulteerde in een 8,1-voudige hogere AUC van repaglinide en verlengde halfwaardetijd van repaglinide van 1,3 tot 3,7 uur. Gelijktijdige toediening met itraconazol en een enkele dosis van 0,25 mg Prandin (op de derde dag van een regime van 200 mg aanvangsdosis, tweemaal daags 100 mg itraconazol) resulteerde in een 1,4-voudige hoger repaglinide AUC. Gelijktijdige toediening van zowel gemfibrozil als itraconazol met Prandin resulteerde in een 19-voudige hogere repaglinide AUC en verlengde repaglinide halfwaardetijd tot 6,1 uur. De plasma-repaglinideconcentratie na 7 uur nam 28,6-voudig toe met gelijktijdige toediening van gemfibrozil en 70,4-voudig met de combinatie gemfibrozil-itraconazol (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties).
ketoconazol:
Gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol en een enkele dosis van 2 mg Prandin (na één keer 4 dagen) dagelijkse ketoconazol 200 mg) resulteerde in een toename van 15% en 16% van de AUC en Cmax van repaglinide, respectievelijk. De toenames waren van 20,2 ng / ml tot 23,5 ng / ml voor Cmax en van 38,9 ng / ml * uur tot 44,9 ng / ml * uur voor AUC.
rifampin:
Gelijktijdige toediening van 600 mg rifampine en een enkele dosis van 4 mg Prandin (na 6 dagen eenmaal daags 600 mg rifampine) resulteerde in een afname van respectievelijk 32% en 26% in de AUC en Cmax van repaglinide. De dalingen waren van 40,4 ng / ml tot 29,7 ng / ml voor Cmax en van 56,8 ng / ml * uur tot 38,7 ng / ml * uur voor AUC.
In een ander onderzoek, gelijktijdige toediening van 600 mg rifampine en een enkele dosis van 4 mg Prandin (na 6 dagen van eenmaal dagelijkse rifampine 600 mg) resulteerde in een afname van 48% en 17% in de mediane AUC en mediane Cmax van repaglinide respectievelijk. De mediane dalingen waren van 54 ng / ml * uur tot 28 ng / ml * uur voor AUC en van 35 ng / ml tot 29 ng / ml voor Cmax. Prandin zelf toegediend (na 7 dagen eenmaal daags 600 mg rifampin) resulteerde in een afname van respectievelijk 80% en 79% van de mediane AUC en Cmax van repaglinide. De dalingen waren van 54 ng / ml * uur tot 11 ng / ml * uur voor AUC en van 35 ng / ml tot 7,5 ng / ml voor Cmax.
Levonorgestrel & Ethinyl Estradiol:
Gelijktijdige toediening van een combinatietablet van 0,15 mg levonorgestrel en 0,03 mg ethinylestradiol, eenmaal daags gedurende 21 dagen toegediend met 2 mg Prandin driemaal daags toegediend (dag 1-4) en een enkele dosis op dag 5 resulteerde in 20% toename van repaglinide, levonorgestrel en ethinylestradiol Cmax. De toename van de repaglinide Cmax was van 40,5 ng / ml tot 47,4 ng / ml. De AUC-parameters van ethinyloestradiol namen met 20% toe, terwijl de AUC-waarden van repaglinide en levonorgestrel onveranderd bleven.
simvastatine:
Gelijktijdige toediening van 20 mg simvastatine en een enkele dosis van 2 mg Prandin (na 4 dagen eenmaal daags simvastatine 20 mg en driemaal daags Prandin 2 mg) resulteerde in een 26% toename van de repaglinide Cmax van 23,6 ng / ml tot 29,7 ng / ml. AUC was ongewijzigd.
nifedipine:
Gelijktijdige toediening van 10 mg nifedipine met een enkele dosis van 2 mg Prandin (na 4 dagen van driemaal daags nifedipine 10 mg en driemaal daags Prandin 2 mg) resulteerde in onveranderde AUC- en Cmax-waarden voor beide verdovende middelen.
claritromycine:
Gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine en een enkelvoudige dosis van 0,25 mg Prandin (na tweemaal 4 dagen dagelijkse claritromycine 250 mg) resulteerde in een toename van 40% en 67% van de AUC en Cmax van repaglinide, respectievelijk. De toename in AUC was van 5,3 ng / ml * uur tot 7,5 ng / ml * uur en de toename in Cmax was van 4,4 ng / ml tot 7,3 ng / ml.
Trimethoprim:
Gelijktijdige toediening van 160 mg trimethoprim en een enkele dosis van 0,25 mg Prandin (na 2 dagen tweemaal daags en één dosis op de derde dag van 160 mg trimethoprim) resulteerde in een toename van 61% en 41% van de AUC en Cmax van repaglinide, respectievelijk. De toename in AUC was van 5,9 ng / ml * uur tot 9,6 ng / ml * uur en de toename in Cmax was van 4,7 ng / ml tot 6,6 ng / ml.
Nierinsufficiëntie
Eenmalige dosis en steady-state farmacokinetiek van repaglinide werden vergeleken tussen patiënten met diabetes type 2 en een normale nierfunctie (CrCl> 80 ml / min), milde tot matige nierfunctiestoornis (CrCl = 40 - 80 ml / min) en ernstige nierfunctiestoornis (CrCl = 20 - 40 ml / min). Zowel de AUC als de Cmax van repaglinide waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale en milde tot matig gestoorde nierfunctie (gemiddelde waarden 56,7 ng / ml * uur) versus 57,2 ng / ml * uur en 37,5 ng / ml versus respectievelijk 37,7 ng / ml.) Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie hadden een verhoogde gemiddelde AUC en Cmax waarden (respectievelijk 98,0 ng / ml * uur en 50,7 ng / ml), maar deze studie toonde slechts een zwakke correlatie aan tussen repaglinideniveaus en creatinine klaring. Aanpassing van de initiële dosis lijkt niet noodzakelijk te zijn voor patiënten met milde tot matige nierdisfunctie. Patiënten met diabetes type 2 die een ernstige nierfunctiestoornis hebben, moeten echter Prandin-therapie starten met de dosis van 0,5 mg - patiënten moeten vervolgens zorgvuldig worden getitreerd. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 20 ml / min of bij patiënten met nierfalen die hemodialyse nodig hadden.
Leverinsufficiëntie
Een open-label onderzoek met een enkelvoudige dosis werd uitgevoerd bij 12 gezonde proefpersonen en 12 patiënten met chronische leverziekte (CLD), ingedeeld volgens Child-Pugh-schaal en cafeïneklaring. Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen hadden hogere en meer langdurige serumconcentraties van zowel totale als ongebonden repaglinide dan gezonde personen (AUChealthy: 91,6 ng / ml * uur; AUCCLD-patiënten: 368,9 ng / ml * uur; Cmax, gezond: 46,7 ng / ml; Cmax, CLD-patiënten: 105,4 ng / ml). AUC was statistisch gecorreleerd met de klaring van cafeïne. Er werd geen verschil in glucoseprofielen waargenomen tussen patiëntengroepen. Patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen worden blootgesteld aan hogere concentraties repaglinide en de bijbehorende metabolieten dan patiënten met een normale leverfunctie die de gebruikelijke doses krijgen. Daarom moet Prandin voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Langere intervallen tussen dosisaanpassingen moeten worden gebruikt om een volledige beoordeling van de respons mogelijk te maken.
Klinische proeven
Monotherapieonderzoeken
Een 138 weken durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde dosis-respons studie werd uitgevoerd bij 138 patiënten met diabetes type 2 met doses variërend van 0,25 tot 4 mg ingenomen bij elk van de drie maaltijden. Prandin-therapie resulteerde in dosis-proportionele glucoseverlaging over het volledige dosisbereik. Plasma-insulinespiegels namen na de maaltijd toe en keerden terug naar de uitgangswaarde vóór de volgende maaltijd. Het grootste deel van het nuchtere bloedglucoseverlagende effect werd binnen 1-2 weken aangetoond.
In een dubbelblind, placebogecontroleerd titratieonderzoek van 3 maanden waren Prandin- of placebodoses voor elke patiënt wekelijks verhoogd van 0,25 mg tot 0,5, 1 en 2 mg tot maximaal 4 mg, tot een nuchtere plasmaglucose (FPG) niveau
Prandin vs. Placebo-behandeling: gemiddelde FPG, PPG en HbA1c Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde na 3 maanden behandeling:
| ||||||
| FPG (mg / dL) | PPG (mg / dL) | HbA1c (%) | ||||
| PL | R | PL | R | PL | R | |
| Baseline | 215.3 | 220.2 | 245.2 | 261.7 | 8.1 | 8.5 |
|
Wijzigen van basislijn (bij laatste bezoek) |
30.3 | -31.0* | 56.5 | -47.6* |
1.1 | -0.6* |
|
FPG = nuchtere plasmaglucose PPG = postprandiale glucose PL = placebo (N = 33) R = repaglinide (N = 66) |
Een ander dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 362 patiënten die gedurende 24 weken werden behandeld. De werkzaamheid van 1 en 4 mg preprandiale doses werd aangetoond door verlaging van de nuchtere bloedglucose en door HbA1c aan het einde van het onderzoek. HbA1c voor de met Prandin behandelde groepen (1 en 4 mg groepen gecombineerd) aan het einde van het onderzoek was verlaagd in vergelijking met de met placebo behandelde groep bij eerder naïeve patiënten en bij patiënten die eerder werden behandeld met orale hypoglycemische middelen met 2,1% eenheden en 1,7% eenheden, respectievelijk. In deze studie met vaste doses waren patiënten die naïef waren voor orale therapie met hypoglycemische middelen en patiënten relatief goed glycemische controle bij aanvang (HbA1c lager dan 8%) vertoonde een grotere bloedglucoseverlagende werking, waaronder een hogere frequentie van hypoglykemie. Patiënten die eerder werden behandeld en die baseline HbA1c â ‰ ¥ 8% hadden, rapporteerden hypoglykemie in hetzelfde tempo als patiënten gerandomiseerd naar placebo. Er was geen gemiddelde gewichtstoename wanneer patiënten die eerder waren behandeld met orale hypoglycemische middelen werden overgeschakeld naar Prandin. De gemiddelde gewichtstoename bij patiënten behandeld met Prandin en niet eerder behandeld met sulfonylureummedicijnen was 3,3%.
De dosering van Prandin ten opzichte van maaltijdgerelateerde insulineafgifte werd onderzocht in drie onderzoeken, waaronder 58 patiënten. Glycemische controle werd gehandhaafd gedurende een periode waarin het maaltijd- en doseringspatroon werd gevarieerd (2, 3 of 4 maaltijden per dag; vóór de maaltijd x 2, 3 of 4) vergeleken met een periode van 3 normale maaltijden en 3 doses per dag (vóór de maaltijd x 3). Er werd ook aangetoond dat Prandin kan worden toegediend aan het begin van een maaltijd, 15 minuten vóór of 30 minuten vóór de maaltijd met hetzelfde bloedglucoseverlagende effect.
Prandin werd vergeleken met andere insulinesecretagogen in 1-jaar gecontroleerde onderzoeken om de vergelijkbaarheid van werkzaamheid en veiligheid aan te tonen. Hypoglykemie werd gemeld bij 16% van de 1228 Prandin-patiënten, 20% van de 417 glyburidepatiënten en 19% van de 81 glipizide-patiënten. Van met Prandin behandelde patiënten met symptomatische hypoglykemie ontwikkelde geen coma of vereiste ziekenhuisopname.
Combinatie proeven
Prandin werd onderzocht in combinatie met metformine bij 83 patiënten die niet op bevredigende wijze werden gecontroleerd op lichaamsbeweging, dieet en metformine alleen. De dosis Prandin werd gedurende 4 tot 8 weken getitreerd, gevolgd door een onderhoudsperiode van 3 maanden. Combinatietherapie met Prandin en metformine resulteerde in een significant grotere verbetering van de glykemische controle in vergelijking met monotherapie met repaglinide of metformine. HbA1c werd verbeterd met 1% eenheid en FPG daalde met nog eens 35 mg / dl. In dit onderzoek waarbij de dosering van metformine constant werd gehouden, vertoonde de combinatietherapie van Prandin en metformine dosisbesparende effecten ten opzichte van Prandin. De grotere werkzaamheidsrespons van de combinatiegroep werd bereikt bij een lagere dagelijkse dosis repaglinide dan in de Prandin-groep voor monotherapie (zie tabel).
Prandin- en metformine-therapie: gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in glycemische parameters en gewicht na 4 tot 5 maanden behandeling *
| Prandin | Combinatie | metformine | |
| N | 28 | 27 | 27 |
|
Gemiddelde einddosis (Mg / dag) |
12 |
6 (Prandin) 1500 (metformine) |
1500 |
| HbA1c (% eenheden) | -0.38 | -1.41** | -0.33 |
| FPG (mg / dL) | 8.8 | -39.2** | -4.5 |
| Gewicht (kg) | 3.0 | 2.4*** | -0.90 |
* gebaseerd op intent-to-treat-analyse
** p <0,05, voor paarsgewijze vergelijkingen met Prandin en metformin.
*** p <0,05, voor paarsgewijze vergelijking met metformine.
Een combinatietherapie van Prandin en pioglitazon werd vergeleken met monotherapie met beide middelen alleen in een 24-weken durende studie waarbij 246 patiënten werden ingeschreven die eerder waren behandeld met sulfonylureum of metformine als monotherapie (HbA1c> 7.0%). Aantal behandelde patiënten waren: Prandin (N = 61), pioglitazon (N = 62), combinatie (N = 123). De dosering van Prandin werd gedurende de eerste 12 weken getitreerd, gevolgd door een onderhoudsperiode van 12 weken. Combinatietherapie resulteerde in een significant grotere verbetering van de glykemische controle in vergelijking met monotherapie (figuur hieronder). De veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor completers in FPG (mg / dL) en HbA1c (%) waren respectievelijk: -39,8 en -0,1 voor Prandin, -35,3 en -0,1 voor pioglitazon en -92,4 en -1,9 voor de combinatie. In dit onderzoek, waarbij de dosering van pioglitazon constant werd gehouden, vertoonde de combinatietherapiegroep dosisbesparende effecten met betrekking tot Prandin (zie figuurlegenda). De grotere effectiviteitsrespons van de combinatiegroep werd bereikt bij een lagere dagelijkse dosis repaglinide dan in de Prandin monotherapie-groep. Gemiddelde gewichtstoename geassocieerd met combinatie, Prandin en pioglitazon therapie waren respectievelijk 5,5 kg, 0,3 kg en 2,0 kg.
HbA1c Waarden uit Prandin / Pioglitazon Combinatiestudie
HbA1c waarden per studieweek voor patiënten die de studie hebben voltooid (combinatie, N = 101; Prandin, N = 35, pioglitazon, N = 26).
Patiënten met FPG boven 270 mg / dL werden uit het onderzoek verwijderd.
Pioglitazon-dosis: vastgesteld op 30 mg / dag; Mediane einddosis Prandin: 6 mg / dag voor combinatie en 10 mg / dag voor monotherapie.
Een combinatietherapie van Prandin en rosiglitazon werd vergeleken met monotherapie met beide middelen alleen in een 24-weken durende studie waarbij 252 patiënten werden ingeschreven die eerder waren behandeld met sulfonylureum of metformine (HbA1c > 7.0%). Combinatietherapie resulteerde in een significant grotere verbetering van de glykemische controle in vergelijking met monotherapie (onderstaande tabel). De glycemische effecten van de combinatietherapie waren dosisbesparend met betrekking tot zowel de totale dagelijkse Prandin-dosering als de totale dagelijkse rosiglitazon-dosering (zie tabellegenda). Een grotere werkzaamheidsrespons van de combinatietherapiegroep werd bereikt met de helft van de mediane dagelijkse dosis Prandin en rosiglitazon, vergeleken met de respectieve monotherapie-groepen. Gemiddelde gewichtsverandering geassocieerd met combinatietherapie was groter dan die van Prandin monotherapie.
Gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in glycemische parameters en gewicht in een 24-weeks Prandin / Rosiglitazon combinatiestudie *
| Prandin | Combinatie | rosiglitazon | |
| N | 63 | 127 | 62 |
| HbA1c (%) | |||
| Baseline | 9.3 | 9.1 | 9.0 |
| Veranderen met 24 weken | -0.17 | -1.43** | -0.56 |
| FPG (mg / dL) | |||
| Baseline | 269 | 257 | 252 |
| Veranderen met 24 weken | -54 | -94** | -67 |
| Verandering in gewicht (kg) | +1.3 | +4.5*** | +3.3 |
Laatste mediane doses: rosiglitazon - 4 mg / dag voor combinatie en 8 mg / dag voor monotherapie; Prandin - 6 mg / dag voor combinatie en 12 mg / dag voor monotherapie |
* gebaseerd op intent-to-treat-analyse
** p-waarde â ‰ ¤ 0,001 voor vergelijking met beide monotherapie
*** p-waarde <0,001 voor vergelijking met Prandin
top
Aanwijzingen en gebruik
Prandin is geïndiceerd als een aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 te verbeteren.
top
Contra
Prandin is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- Diabetische ketoacidose, met of zonder coma. Deze aandoening moet worden behandeld met insuline.
- Type 1 diabetes.
- Bekende overgevoeligheid voor het medicijn of zijn inactieve ingrediënten.
top
Voorzorgsmaatregelen
Algemeen:
Prandin is niet geïndiceerd voor gebruik in combinatie met NPH-insuline (zie BIJWERKINGEN, Cardiovasculaire gebeurtenissen)
Macrovasculaire resultaten:
Er zijn geen klinische onderzoeken geweest die overtuigend bewijs van macrovasculaire risicoreductie met Prandin of enig ander antidiabetisch geneesmiddel hebben aangetoond.
hypoglykemie:
Alle orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, inclusief repaglinide, kunnen hypoglykemie veroorzaken. De juiste selectie, dosering en instructies voor de patiënt zijn belangrijk om hypoglycemische episodes te voorkomen. Leverinsufficiëntie kan verhoogde repaglinide-bloedspiegels veroorzaken en de gluconeogene capaciteit verminderen, die beide het risico op ernstige hypoglykemie verhogen. Oudere, verzwakte of ondervoede patiënten en patiënten met bijnier, hypofyse, lever of ernstig nierinsufficiëntie kan bijzonder gevoelig zijn voor de hypoglycemische werking van glucoseverlagende middelen verdovende middelen.
Hypoglykemie kan moeilijk te herkennen zijn bij ouderen en bij mensen die bèta-adrenerge blokkerende geneesmiddelen gebruiken. Hypoglykemie treedt vaker op wanneer de calorie-inname onvoldoende is, na ernstige of langdurige inspanning, wanneer alcohol wordt ingenomen of wanneer meer dan één glucoseverlagend geneesmiddel wordt gebruikt.
De frequentie van hypoglykemie is groter bij patiënten met diabetes type 2 die niet eerder zijn behandeld met orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (naïef) of bij wie HbA1c minder dan 8% is. Prandin moet bij de maaltijd worden toegediend om het risico op hypoglykemie te verminderen.
Verlies van controle van bloedglucose:
Wanneer een patiënt gestabiliseerd op een diabetisch regime wordt blootgesteld aan stress zoals koorts, trauma, infectie of chirurgie, kan een verlies van glycemische controle optreden. Op zulke momenten kan het nodig zijn om Prandin te stoppen en insuline toe te dienen. De effectiviteit van elk hypoglycemisch middel bij het verlagen van de bloedglucose tot een gewenst niveau neemt bij veel patiënten af een tijdsperiode, die het gevolg kan zijn van progressie van de ernst van diabetes of verminderde respons op de drug. Dit fenomeen staat bekend als secundair falen, om het te onderscheiden van primair falen waarbij het medicijn niet effectief is bij een individuele patiënt wanneer het medicijn voor het eerst wordt toegediend. Adequate aanpassing van de dosis en therapietrouw moeten worden beoordeeld voordat een patiënt als secundair falen wordt geclassificeerd.
Informatie voor patiënten
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de potentiële risico's en voordelen van Prandin en van alternatieve therapiemethoden. Ze moeten ook worden geïnformeerd over het belang van het volgen van dieetinstructies, van een regelmatig trainingsprogramma en van regelmatig testen van bloedglucose en HbA1c. De risico's van hypoglykemie, de symptomen en behandeling ervan en aandoeningen die vatbaar zijn voor de ontwikkeling ervan en gelijktijdige toediening van andere glucoseverlagende geneesmiddelen moet worden uitgelegd aan patiënten en verantwoordelijke familie leden. Primair en secundair falen moet ook worden verklaard.
Patiënten moeten de instructie krijgen om Prandin voor de maaltijd in te nemen (2, 3 of 4 keer per dag preprandiaal). Doses worden meestal binnen 15 minuten na de maaltijd ingenomen, maar de tijd kan variëren van direct voorafgaand aan de maaltijd tot 30 minuten vóór de maaltijd. Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moeten de instructie krijgen om een dosis voor die maaltijd over te slaan (of toe te voegen).
Laboratorium testen
De respons op alle diabetische therapieën moet worden gemonitord door periodieke metingen van nuchter bloed glucose en geglycosyleerde hemoglobinewaarden met als doel deze waarden naar normaal te verlagen range. Tijdens dosisaanpassing kan nuchtere glucose worden gebruikt om de therapeutische respons te bepalen. Daarna moeten zowel glucose als geglycosyleerd hemoglobine worden gecontroleerd. Geglycosyleerd hemoglobine kan vooral nuttig zijn voor het evalueren van langdurige glykemische controle. Postprandiale glucosespiegeltests kunnen klinisch nuttig zijn bij patiënten bij wie de bloedglucosespiegels vóór de maaltijd bevredigend zijn, maar bij wie de algehele glykemische controle (HbA1c) onvoldoende is.
Geneesmiddel-geneesmiddel interacties
In vitro gegevens geven aan dat Prandin wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen 2C8 en 3A4. Bijgevolg kan het repaglinidemetabolisme worden veranderd door geneesmiddelen die deze cytochroom P450-enzymsystemen beïnvloeden via inductie en remming. Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten die Prandin gebruiken en remmers en / of inductoren van CYP2C8 en CYP3A4 gebruiken. Het effect kan zeer aanzienlijk zijn als beide enzymen tegelijkertijd worden geremd, wat resulteert in een aanzienlijke toename van de plasmaconcentraties van repaglinide. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen, omvatten antischimmelmiddelen zoals ketoconazol, itraconazol en antibacteriële middelen zoals erytromycine. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP2C8 remmen, omvatten middelen zoals trimethoprim, gemfibrozil en montelukast. Geneesmiddelen die de CYP3A4- en / of 2C8-enzymsystemen induceren, zijn onder meer rifampine, barbituraten en carbamezapine. Zien KLINISCHE FARMACOLOGIE sectie, Geneesmiddel-Geneesmiddelinteracties.
In vivo gegevens van een studie die de gelijktijdige toediening van een cytochroom P450-enzym 3A4 evalueerde remmer, claritromycine, met Prandin resulteerde in een klinisch significante toename van repaglinide plasmaspiegels. Bovendien werd een toename van de plasmaspiegels van repaglinide waargenomen in een studie die de gelijktijdige toediening van Prandin met trimethoprim, een cytochroom P-450-enzym 2C8-remmer, evalueerde. Deze verhogingen van repaglinide plasmaspiegels kunnen een aanpassing van de dosis Prandin noodzakelijk maken. Zien KLINISCHE FARMACOLOGIEsectie, Geneesmiddel-Geneesmiddelinteracties.
In vivo gegevens uit een studie die de gelijktijdige toediening van gemfibrozil met Prandin bij gezonde proefpersonen evalueerde, resulteerden in een significante toename van de bloedspiegels van repaglinide. Patiënten die Prandin gebruiken, mogen niet beginnen met het innemen van gemfibrozil; patiënten die gemfibrozil gebruiken, mogen niet beginnen met Prandin. Gelijktijdig gebruik kan leiden tot verbeterde en langdurige bloedglucoseverlagende effecten van repaglinide. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die al Prandin en gemfibrozil gebruiken - bloedglucosespiegels moeten worden gecontroleerd en Prandin-dosisaanpassing kan nodig zijn. Zeldzame postmarketinggebeurtenissen van ernstige hypoglykemie zijn gemeld bij patiënten die Prandin en gemfibrozil samen gebruiken. Gemfibrozil en itraconazol hadden een synergistisch metabolisch remmend effect op Prandin. Daarom mogen patiënten die Prandin en gemfibrozil gebruiken itraconazol niet gebruiken. Zien KLINISCHE FARMACOLOGIE sectie, Geneesmiddel-Geneesmiddelinteracties.
De hypoglycemische werking van orale bloedglucoseverlagende middelen kan worden versterkt door bepaalde geneesmiddelen, waaronder niet-steroïde ontstekingsremmers en andere geneesmiddelen die sterk eiwitgebonden zijn, salicylaten, sulfonamiden, chlooramfenicol, coumarines, probenecide, monoamine-oxidaseremmers en bèta-adrenerge blokkering agenten. Wanneer dergelijke geneesmiddelen worden toegediend aan een patiënt die orale bloedglucoseverlagende middelen krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden geobserveerd op hypoglykemie. Wanneer dergelijke geneesmiddelen worden teruggetrokken uit een patiënt die orale bloedglucoseverlagende middelen krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden geobserveerd op verlies van glycemische controle.
Bepaalde geneesmiddelen hebben de neiging hyperglykemie te veroorzaken en kunnen leiden tot verlies van glykemische controle. Deze geneesmiddelen omvatten de thiaziden en andere diuretica, corticosteroïden, fenothiazines, schildklierproducten, oestrogenen, orale anticonceptiva, fenytoïne, nicotinezuur, sympathomimetica, calciumantagonisten, en isoniazide. Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend aan een patiënt die orale bloedglucoseverlagende middelen krijgt, moet de patiënt worden geobserveerd op verlies van glycemische controle. Wanneer deze geneesmiddelen worden onttrokken aan een patiënt die orale bloedglucoseverlagende middelen krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden geobserveerd op hypoglykemie.
Carcinogenese, mutagenese en aantasting van de vruchtbaarheid
Lange termijn carcinogeniteitsstudies werden uitgevoerd gedurende 104 weken bij doses tot en met 120 mg / kg lichaamsgewicht / dag (ratten) en 500 mg / kg lichaamsgewicht / dag (muizen) of respectievelijk ongeveer 60 en 125 keer klinische blootstelling aan een mg / m2 basis. Er werden geen aanwijzingen voor carcinogeniteit gevonden bij muizen of vrouwelijke ratten. Bij mannelijke ratten was er een verhoogde incidentie van goedaardige adenomen van de schildklier en lever. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onduidelijk. De doses zonder effect voor deze waarnemingen bij mannelijke ratten waren 30 mg / kg lichaamsgewicht / dag voor schildkliertumoren en 60 mg / kg lichaamsgewicht / dag voor levertumoren, die respectievelijk 15 en 30 keer de klinische blootstelling aan een mg / m2 zijn basis.
Repaglinide was niet-genotoxisch in een reeks in vivo en in vitro studies: bacteriële mutagenese (Ames-test), in vitro test op voorwaartse celmutatie in V79-cellen (HGPRT), in vitro chromosomale aberratietest in menselijke lymfocyten, ongeplande en replicerende DNA-synthese in lever van ratten, en in vivo micronucleus van muizen en ratten testen.
De vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door repaglinide-toediening in doses tot 80 mg / kg lichaamsgewicht / dag (vrouwen) en 300 mg / kg lichaamsgewicht / dag (mannen); meer dan 40 keer klinische blootstelling op basis van mg / m2.
Zwangerschap
Zwangerschap categorie C
Teratogene effecten
Veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Repaglinide was niet teratogeen bij ratten of konijnen bij doses van 40 keer (ratten) en ongeveer 0,8 keer (konijn) klinische blootstelling (op basis van mg / m2) gedurende de zwangerschap. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie van de mens, dient Prandin alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als het duidelijk nodig is.
Omdat recente informatie suggereert dat abnormale bloedglucosewaarden tijdens de zwangerschap geassocieerd zijn met een hogere incidentie van aangeboren afwijkingen, veel experts adviseren dat insuline wordt gebruikt tijdens de zwangerschap om de bloedsuikerspiegel zo dicht als normaal te houden als mogelijk.
Niet-teratogene effecten
Nakomelingen van dammen van ratten blootgesteld aan repaglinide bij 15 maal klinische blootstelling op mg / m2 basis gedurende dagen 17 tot 22 van de zwangerschap en tijdens lactatie ontwikkelde niet-teratogene skeletafwijkingen bestaande uit verkorting, verdikking en buiging van de humerus tijdens de postnatale periode. Dit effect werd niet waargenomen bij doses tot 2,5 maal de klinische blootstelling (op basis van mg / m2) op dagen 1 tot 22 van de zwangerschap of bij hogere doses gegeven tijdens dagen 1 tot 16 van de zwangerschap. Relevante blootstelling van de mens is tot op heden niet opgetreden en daarom kan de veiligheid van Prandin-toediening tijdens zwangerschap of borstvoeding niet worden vastgesteld.
Moeders die borstvoeding geven
In reproductiestudies bij ratten werden meetbare niveaus van repaglinide gedetecteerd in de moedermelk van de moederdieren en werden verlaagde bloedglucosespiegels waargenomen bij de pups. Cross-bevorderende onderzoeken gaven aan dat skeletveranderingen (zie niet-teratogene effecten hierboven) kunnen worden geïnduceerd controle pups die worden behandeld door behandelde moeders, hoewel dit in mindere mate gebeurde dan die pups die werden behandeld baarmoeder. Hoewel het niet bekend is of repaglinide wordt uitgescheiden in moedermelk, is het bekend dat sommige orale middelen via deze route worden uitgescheiden. Omdat het potentieel voor hypoglykemie bij zuigelingen kan bestaan, en vanwege de effecten op zogende dieren, er moet worden besloten of Prandin moet worden stopgezet bij moeders die borstvoeding geven of dat moeders moeten stoppen verpleging. Als Prandin wordt gestaakt en als alleen het dieet onvoldoende is om de bloedglucose onder controle te houden, moet insulinetherapie worden overwogen.
Gebruik bij kinderen
Er zijn geen studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten.
Geriatrisch gebruik
In klinische repaglinide-onderzoeken van 24 weken of langer waren 415 patiënten ouder dan 65 jaar. In een jaar, actief gecontroleerde studies, werden geen verschillen gezien in effectiviteit of bijwerkingen tussen deze personen en die jonger dan 65 dan de verwachte leeftijdsgerelateerde toename van cardiovasculaire voorvallen waargenomen voor Prandin en comparator verdovende middelen. Er was geen toename in frequentie of ernst van hypoglykemie bij oudere personen. Andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige ouderen voor Prandin-therapie kan niet worden uitgesloten uit.
top
Bijwerkingen
Hypoglykemie: zie VOORZORGSMAATREGELEN enOVERDOSERING secties.
Prandin is toegediend aan 2931 personen tijdens klinische proeven. Ongeveer 1500 van deze personen met diabetes type 2 zijn gedurende ten minste 3 maanden, 1000 gedurende ten minste 6 maanden en 800 gedurende ten minste 1 jaar behandeld. De meerderheid van deze personen (1228) ontving Prandin in een van de vijf actieve, gecontroleerde onderzoeken van 1 jaar. De vergelijkende geneesmiddelen in deze 1-jarige proeven waren orale sulfonylureummedicijnen (SU) inclusief glyburide en glipizide. Meer dan een jaar werd 13% van de Prandin-patiënten gestaakt vanwege bijwerkingen, evenals 14% van de SU-patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen die tot ontwenning leidden, waren hyperglykemie, hypoglykemie en gerelateerde symptomen (zie VOORZORGSMAATREGELEN). Milde of matige hypoglykemie trad op bij 16% van de Prandin-patiënten, 20% van de glyburidepatiënten en 19% van de glipizide-patiënten.
De onderstaande tabel geeft veelvoorkomende bijwerkingen weer voor Prandin-patiënten vergeleken met zowel placebo (in onderzoeken van 12 tot 24 weken) als met glyburide en glipizide in onderzoeken van één jaar. Het bijwerkingenprofiel van Prandin was over het algemeen vergelijkbaar met dat voor sulfonylureummedicijnen (SU).
Vaak gemelde bijwerkingen (% van de patiënten) *
| EVENEMENT | Prandin |
PLACEBO | Prandin |
SU |
| N = 352 | N = 108 | N = 1228 | N = 498 | |
| Placebo gecontroleerde studies | Actieve gecontroleerde studies | |||
| stofwisselings- | ||||
| hypoglykemie | 31** | 7 | 16 | 20 |
| ademhalings | ||||
| URI | 16 | 8 | 10 | 10 |
| sinusitis | 6 | 2 | 3 | 4 |
| rhinitis | 3 | 3 | 7 | 8 |
| Bronchitis | 2 | 1 | 6 | 7 |
| Gastro-intestinale | ||||
| Misselijkheid | 5 | 5 | 3 | 2 |
| Diarree | 5 | 2 | 4 | 6 |
| Constipatie | 3 | 2 | 2 | 3 |
| braken | 3 | 3 | 2 | 1 |
| indigestie | 2 | 2 | 4 | 2 |
| bewegingsapparaat | ||||
| arthralgie | 6 | 3 | 3 | 4 |
| Rugpijn | 5 | 4 | 6 | 7 |
| anders | ||||
| Hoofdpijn | 11 | 10 | 9 | 8 |
| paresthesie | 3 | 3 | 2 | 1 |
| Pijn op de borst | 3 | 1 | 2 | 1 |
| Urineweginfectie | 2 | 1 | 3 | 3 |
| Tandaandoening | 2 | 0 | <1 | <1 |
| Allergie | 2 | 0 | 1 | <1 |
* Evenementen â ‰ ¥ 2% voor de Prandin-groep in de placebogecontroleerde onderzoeken en â ‰ ¥ evenementen in de placebogroep
** Zie proefbeschrijving in KLINISCHE FARMACOLOGIE, Clinical Trials.
Cardiovasculaire gebeurtenissen
In eenjarige onderzoeken waarin Prandin werd vergeleken met sulfonylureummedicijnen, was de incidentie van angina vergelijkbaar (1,8%) voor beide behandelingen, met een incidentie van pijn op de borst van 1,8% voor Prandin en 1,0% voor sulfonylurea. De incidentie van andere geselecteerde cardiovasculaire gebeurtenissen (hypertensie, abnormaal ECG, myocardiaal infarct, aritmieën en hartkloppingen) was â ‰ ¤ 1% en verschilde niet tussen Prandin en de vergelijkende medicijnen.
De incidentie van totale ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief ischemie, was hoger voor repaglinide (4%) dan voor sulfonylureumgeneesmiddelen (3%) in gecontroleerde klinische vergelijkende onderzoeken. In gecontroleerde onderzoeken van 1 jaar werd behandeling met Prandin niet geassocieerd met overmatige mortaliteit in vergelijking met de percentages die werden waargenomen bij andere orale therapieën met hypoglycemische middelen.
Samenvatting van ernstige cardiovasculaire voorvallen (% van totale patiënten met voorvallen) in onderzoeken waarin Prandin werd vergeleken met sulfonylureumderivaten
| Prandin | SU | |
| Totaal blootgesteld | 1228 | 498 |
| Ernstige CV-evenementen | 4% | 3% |
| Cardiale ischemische gebeurtenissen | 2% | 2% |
| Sterfgevallen als gevolg van CV-evenementen | 0.5% | 0.4% |
* glyburide en glipizide
Zeven gecontroleerde klinische onderzoeken omvatten Prandin-combinatietherapie met NPH-insuline (n = 431), insuline formuleringen alleen (n = 388) of andere combinaties (sulfonylureum plus NPH-insuline of Prandin plus metformine) (N = 120). Er waren zes ernstige bijwerkingen van myocardiale ischemie bij patiënten behandeld met Prandin plus NPH-insuline uit twee onderzoeken, en één gebeurtenis bij patiënten die alleen insuline-formuleringen van een andere gebruiken studie.
Onregelmatige bijwerkingen (<1% van de patiënten)
Minder vaak voorkomende ongewenste klinische of laboratoriumgebeurtenissen waargenomen in klinische onderzoeken omvatten verhoogde leverenzymen, trombocytopenie, leukopenie en anafylactoïde reacties.
Hoewel er geen oorzakelijk verband is vastgesteld met repaglinide, omvat postmarketingervaring meldingen van de volgende zeldzame bijwerkingen: alopecia, hemolytische anemie, pancreatitis, Stevens-Johnson-syndroom en ernstige leverdysfunctie, waaronder geelzucht en hepatitis.
Combinatietherapie met Thiazolidinediones
Tijdens 24 weken durende klinische onderzoeken met Prandin-rosiglitazon of Prandin-pioglitazon combinatietherapie (in totaal 250 patiënten in combinatietherapie), hypoglykemie (bloedglucose <50 mg / dL) trad op bij 7% van de combinatietherapiepatiënten in vergelijking met 7% voor Prandin monotherapie en 2% voor thiazolidinedione monotherapie.
Perifeer oedeem werd gemeld bij 12 van de 250 patiënten met Prandin-thiazolidinedione combinatietherapie en 3 van de 124 patiënten met thiazolidinedione monotherapie, zonder gevallen gemeld in deze onderzoeken voor Prandin monotherapie. Wanneer gecorrigeerd voor uitvalpercentages van de behandelingsgroepen, het percentage patiënten met voorvallen van perifeer oedeem per 24 weken behandeling waren 5% voor combinatietherapie met Prandin-thiazolidinedione en 4% voor thiazolidinedione monotherapie. Er waren bij 2 van de 250 patiënten (0,8%) die werden behandeld met de behandeling met Prandin-thiazolidinedion gevallen van oedeem met congestief hartfalen gemeld. Beide patiënten hadden een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte en herstelden na behandeling met diuretische middelen. Geen vergelijkbare gevallen in de monotherapie behandelingsgroepen werden gemeld.
Gemiddelde verandering in gewicht ten opzichte van de uitgangswaarde was +4,9 kg voor behandeling met Prandin-thiazolidinedione. Er waren geen patiënten die Prandin-thiazolidinedione combinatietherapie kregen met verhogingen van levertransaminasen (gedefinieerd als driemaal de bovengrens van normale niveaus).
top
Overdose
In een klinische proef kregen patiënten gedurende 14 dagen toenemende doses Prandin tot 80 mg per dag. Er waren weinig andere bijwerkingen dan die geassocieerd met het beoogde effect van het verlagen van de bloedglucose. Hypoglykemie trad niet op wanneer maaltijden met deze hoge doses werden gegeven. Hypoglycemische symptomen zonder bewustzijnsverlies of neurologische bevindingen moeten agressief worden behandeld met orale glucose en aanpassingen in de dosering van het geneesmiddel en / of maaltijdpatronen. Nauwlettend toezicht kan doorgaan totdat de arts verzekerd is dat de patiënt buiten gevaar is. Patiënten moeten minimaal 24 tot 48 uur nauwlettend worden gevolgd, omdat hypoglykemie na duidelijk klinisch herstel kan terugkeren. Er is geen bewijs dat repaglinide dialyseerbaar is met behulp van hemodialyse.
Ernstige hypoglykemische reacties met coma, epileptische aanvallen of andere neurologische stoornissen komen niet vaak voor, maar vormen medische noodsituaties die onmiddellijke ziekenhuisopname vereisen. Als hypoglycemisch coma wordt gediagnosticeerd of vermoed, moet de patiënt een snelle intraveneuze injectie van geconcentreerde (50%) glucose-oplossing krijgen. Dit moet worden gevolgd door een continue infusie van meer verdunde (10%) glucose-oplossing met een snelheid die de bloedglucose op een niveau boven 100 mg / dL houdt.
top
Dosering en administratie
Er is geen vast doseringsschema voor het beheer van diabetes type 2 met Prandin.
De bloedglucose van de patiënt moet periodiek worden gecontroleerd om de minimale effectieve dosis voor de patiënt te bepalen; om primair falen te detecteren, d.w.z. onvoldoende verlaging van bloedglucose bij de maximale aanbevolen dosis medicatie; en om secundair falen te detecteren, d.w.z. verlies van een adequate bloedglucoseverlagende reactie na een initiële periode van effectiviteit. Geglycosyleerde hemoglobinewaarden zijn van waarde bij het volgen van de langetermijnrespons van de patiënt op therapie.
Korte termijn toediening van Prandin kan voldoende zijn tijdens periodes van tijdelijk verlies van controle bij patiënten die gewoonlijk goed gecontroleerd worden op dieet.
Prandin-doses worden meestal binnen 15 minuten na de maaltijd ingenomen, maar de tijd kan variëren van direct voorafgaand aan de maaltijd tot 30 minuten vóór de maaltijd.
Startdosis
Voor patiënten die niet eerder zijn behandeld of bij wie het HbA1c <8% is, moet de startdosis 0,5 mg bij elke maaltijd zijn. Voor patiënten die eerder werden behandeld met bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en bij wie HbA1c â ‰ ¥ 8% is, is de initiële dosis 1 of 2 mg bij elke maaltijd preprandiaal (zie vorige paragraaf).
Dosisaanpassing
Dosisaanpassingen moeten worden bepaald door de bloedglucoserespons, meestal nuchtere bloedglucose. Het testen van postprandiale glucosespiegels kan klinisch nuttig zijn bij patiënten bij wie de bloedglucosespiegels vóór de maaltijd voldoende zijn, maar bij wie de algehele glykemische controle (HbA1c) onvoldoende is. De preprandiale dosis moet worden verdubbeld tot 4 mg bij elke maaltijd totdat een bevredigende bloedglucoserespons is bereikt. Na elke dosisaanpassing moet ten minste één week verstrijken om de respons te beoordelen.
Het aanbevolen dosisbereik is 0,5 mg tot 4 mg bij de maaltijd. Prandin kan 2, 3 of 4 keer per dag preprandiaal worden toegediend als reactie op veranderingen in het maaltijdpatroon van de patiënt. De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 16 mg.
Patiëntenbeheer
De werkzaamheid op lange termijn moet worden gemonitord door de HbA1c-waarden ongeveer om de 3 maanden te meten. Het niet volgen van een geschikt doseringsschema kan hypoglykemie of hyperglycemie veroorzaken. Patiënten die zich niet houden aan hun voorgeschreven dieet- en medicamenteuze behandeling zijn meer vatbaar voor onbevredigende reacties op therapie, waaronder hypoglykemie. Wanneer hypoglykemie optreedt bij patiënten die een combinatie van Prandin en een thiazolidinedione of Prandin en metformine gebruiken, moet de dosis Prandin worden verlaagd.
Patiënten die andere orale hypoglycemische middelen krijgen
Wanneer Prandin wordt gebruikt om de therapie te vervangen door andere orale hypoglycemische middelen, kan Prandin worden gestart op de dag nadat de laatste dosis is gegeven. Patiënten moeten vervolgens zorgvuldig worden geobserveerd op hypoglykemie vanwege mogelijke overlappende effecten van geneesmiddelen. Wanneer overgebracht van sulfonylureummiddelen met een langere halfwaardetijd (bijv. Chloorpropamide) naar repaglinide, kan nauwgezette monitoring worden geïndiceerd voor maximaal een week of langer.
Combinatietherapie
Als monotherapie met Prandin niet resulteert in een adequate glykemische controle, kan metformine of een thiazolidinedione worden toegevoegd. Als monotherapie met metformine of thiazolidinedion onvoldoende controle biedt, kan Prandin worden toegevoegd. De startdosis en dosisaanpassingen voor Prandin combinatietherapie zijn dezelfde als voor Prandin monotherapie. De dosis van elk geneesmiddel moet zorgvuldig worden aangepast om de minimale dosis te bepalen die nodig is om het gewenste farmacologische effect te bereiken. Als u dit niet doet, kan de incidentie van hypoglycemische episoden toenemen. Passende monitoring van FPG- en HbA1c-metingen moet worden gebruikt om ervoor te zorgen dat de patiënt niet wordt blootgesteld aan overmatige blootstelling aan geneesmiddelen of een verhoogde kans op secundair medicijnfalen.
top
Hoe geleverd
Prandin (repaglinide) tabletten worden geleverd als niet-gescoorde biconvexe tabletten verkrijgbaar in 0,5 mg (wit), 1 mg (geel) en 2 mg (perzik) sterkte. Tabletten hebben het logo van Novo Nordisk (Apis) en zijn gekleurd om de sterkte aan te geven.
| 0,5 mg tabletten (wit) | Flessen van 100 | NDC 00169-0081-81 |
| Flessen van 500 | NDC 00169-0081-82 | |
| Flessen van 1000 | NDC 00169-0081-83 | |
| 1 mg tabletten (geel) | Flessen van 100 | NDC 00169-0082-81 |
| Flessen van 500 | NDC 00169-0082-82 | |
| Flessen van 1000 | NDC 00169-0082-83 | |
| 2 mg tabletten (perzik) | Flessen van 100 | NDC 00169-0084-81 |
| Flessen van 500 | NDC 00169-0084-82 | |
| Flessen van 1000 | NDC 00169-0084-83 |
Bewaren beneden 25 ° C (77 ° F).
Bescherm tegen vocht. Houd flessen goed gesloten.
Verstrek in strakke containers met veiligheidssluitingen.
Onder licentie onder Amerikaans octrooi nummer RE 37.035.
Prandin® is een geregistreerd handelsmerk van Novo Nordisk A / S.
Gefabriceerd in Duitsland voor
Novo Nordisk Inc.
Princeton, NJ 08540
1-800-727-6500
www.novonordisk-us.com
© 2003-2008 Novo Nordisk A / S
Prandin, patiëntinformatie (In gewoon Engels)
Gedetailleerde informatie over tekenen, symptomen, oorzaken, behandelingen van diabetes
laatst bijgewerkt 06/2009
De informatie in deze monografie is niet bedoeld om alle mogelijke toepassingen, aanwijzingen, voorzorgsmaatregelen, interacties tussen geneesmiddelen of bijwerkingen te dekken. Deze informatie is algemeen en is niet bedoeld als specifiek medisch advies. Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u vragen heeft over de medicijnen die u gebruikt of meer informatie wenst.
terug naar: Blader door alle medicijnen voor diabetes
